和手术、靶向、放化疗等传统的治疗方法本质不同，免疫疗法不是直接杀死癌细胞，而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞，提高人体内的免疫系统作战能力，靠它们来间接杀灭和控制癌症，副作用小，安全有效。 许多患有 EGFR 突变的非小细胞肺癌或 NSCLC 的患者都面临着令人沮丧的预后。 虽然使用靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂 进行初始治疗效果很好，但留下的“持续”细胞几乎肯定会导致癌症复发。 当这种疾病卷土重来时，它变得更加难以抗拒，因为新肿瘤不仅对 TKI 具有高度耐药性，而且对其他药物也具有高度耐药性。
- 人体防御官——免疫细胞，在正常情况下，会通过免疫监视，发现那些受损、突变的细胞，并及时将变异细胞清除，防止癌症的发生。
- 其中，细胞免疫疗法利用的就是人体免疫系统的自我保护及查杀能力，来实现抗肿瘤的作用。
- 同样，若干年下来，PD-1也会经历从极高的期盼到现实的回归这一过程。
- 通过对接受了TIL治疗的黑色素瘤患者的样本分析表明，患者体内的T细胞可以特异性的识别自体内的肿瘤新表位。
- 在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。
- 细胞因子是NK细胞增殖和激活的重要因素，细胞因子可以诱导NK细胞的短期激活，但在没有滋养细胞的条件下无法有效扩增。
癌症细胞治疗是免疫治疗的一种，通过将自体或异体免疫细胞在体外进行改造后回输到病人体内，从而增强其对癌细胞的杀伤作用，进而治疗癌症。 目前癌症细胞治疗包括CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL、CTL等。 其中CAR-T细胞疗法是最具创新性也是时下领域突破最大的基因疗法之一。
细胞免疫疗法治疗癌症: 细胞免疫疗法用于癌症治疗，你需要知道的十大真相。
四十多年前，NK细胞被鉴定为淋巴细胞，具有天然杀伤肿瘤细胞的能力，无需预先激致敏。 NK细胞可以通过释放包含颗粒酶和穿孔素的细胞毒性颗粒以及通过死亡受体介导的途径（例如FasL / Fas）来触发靶细胞死亡。 NK细胞还通过分泌趋化因子和细胞因子（例如RANTES和IFN-γ）发挥免疫调节功能。 日本研究人员现在专注于“过继性”NK细胞疗法 – 从密切相关的供体收集NK细胞并将其注入患者体内。 这已被证明是安全的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。
- 研究继续进展，一项O药治疗EGFR+NSCLC的回顾性研究发现，与T790M阳性患者相比，T790m阴性患者使用O药治疗更能得到生存获益。
- 如果连免疫都没有就不存在所谓的“解除”免疫抑制，更不存在“激活”免疫应答。
- 共同的γ链细胞因子，如IL2、IL-7和IL15，以及它们的受体，包括CD122和CD127，在NK细胞的发育和稳态中发挥重要作用。
- 近几年抗癌研究中最令人振奋的就是以PD-1为代表的“免疫治疗”在临床上的成功。
- 相应地， 我们将IL-6确定为CD5 DC分化和存活的重要因素。
有时会发生免疫原性细胞死亡（ICD），其中肿瘤抗原有效暴露。 在ICD过程中，内质网应激蛋白钙网蛋白在肿瘤细胞表面的转运提供了一个“吃我的信号”，从而产生抗原正在加载。 然后，该信号导致DC细胞成熟，随后激活抗原呈递细胞（APC）中促炎细胞因子如IL6和TNFα的产生。 相反，TME中的某些细胞类型可以同时具有抗肿瘤和促肿瘤作用。 如巨噬细胞分为两种简化的类型：与急性炎症和抗肿瘤活性相关的M1巨噬细胞和在促肿瘤慢性炎症中招募的M2巨噬细胞。 在中性粒细胞活化治疗后24小时，用于鉴定骨髓中造血干细胞（HSC）和祖细胞的流式细胞术分析显示HSC和多能干祖细胞（MPPs）的频率增加（图1I）。
细胞免疫疗法治疗癌症: 经修饰的 T 细胞
以免疫检查点抑制剂（CPI）为代表的免疫治疗药物在临床的广泛使用彻底改变了许多肿瘤疾病的治疗前景，随着适应症的不断扩大，免疫治疗药物已经被用于胃癌、肝癌、肺癌、结直肠癌等多个癌种的治疗。 虽然免疫治疗已经让很多患者获益，但是这部分幸运儿仍然是少数，数据显示，仅有10%~58%（因瘤种而异）的患者能够对免疫治疗产生应答，这种应答的差异可以部分归因于异质性的肿瘤微环境所导致的肿瘤免疫逃逸机制。 我们确定了树突状细胞上CD5的关键免疫刺激功能，该功能可增强肿瘤反应性T细胞活化，增殖，效应功能和对ICB治疗的反应的启动。
第一、免疫治疗是治疗恶性肿瘤或癌症的一个比较常用的治疗方法，其能够延长患者的生存期，提高其生存质量，但是要想将恶性肿瘤治愈，可能性相对较低。 细胞免疫疗法治疗癌症 与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病（GVHD），这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。 这意味着可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者。 不幸的是，发生过irAEs的患者未来对免疫治疗的选择非常受限，这最终会影响他们的预后。
细胞免疫疗法治疗癌症: 健康要闻
NK细胞为CD49a−Eomes +，而ILC1为CD49a + Eomes−。 日本的细胞免疫疗法属于日本厚生劳动省（类似国内卫生部的单位）颁布的再生医疗法中，第三类治疗形式批准用于临床的辅助性治疗。 Rosenberg教授是癌症细胞免疫治疗的泰斗级人物，他倡导的细胞疗法被认为是肿瘤治疗历史的里程碑。 上面两张图我们可以清晰看到，在手术切除的骨肉瘤小鼠模型中，B7-H3 CAR-T细胞也能有效的清除扩散到肺部的肿瘤细胞，大大延长生存期。 在髓母细胞瘤的小鼠中，B7-H3 CAR-T组小鼠的病灶几乎被完全清除，而对照组小鼠的肿瘤迅速进展扩散。 8月31日，诺华的CAR-T疗法Kymriah经美国FDA批准上市，用于治疗3-25岁的儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞白血病（ALL）。
1.复发的急性B系淋巴细胞白血病（经过治疗缓解后再次发作），或者难治的急性B系淋巴细胞白血病（使用其他抗白血病治疗后病情没有缓解的）。 免疫治疗可能会出现过度激活的人体免疫系统，甚至导致免疫系统主动攻击患者本身，引发一些身体瘙痒，红肿，头疼等问题的出现。 2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。
细胞免疫疗法治疗癌症: 癌症治疗新科技：精准抗癌，干细胞疗法为肿瘤患者带来更多可能
之前无癌家园小编就给各位癌友们介绍过以CAR技术为核心的各大新型细胞疗法的研究进展。 本项研究结果初步显示 NKG2D mRNA CAR-NK细胞局部输注治疗转移性结直肠癌患者具有安全性和可行性，为肿瘤免疫治疗提供了一种新的策略。 细胞免疫疗法治疗癌症 随着精准医学的不断发展，癌症治疗已由“一刀切”转变为个性化治疗，而医学研究者们也纷纷向NK细胞疗法下手，希望能够给结直肠癌患者带来新的治疗选择，而脐带血NK细胞疗法就是其中的一个。 对于NK细胞疗法的未来，Carl June教授非常期待，他说，NK细胞疗法可能显著推进肿瘤免疫学领域。 而且，他相信NK细胞和T细胞领域具有极大的协同作用，这种组合可能有助于患有严重疾病的患者。
T淋巴细胞识别的肿瘤抗原是肿瘤疫苗有效性的核心理想的肿瘤疫苗抗原应具有高度免疫原性，明确表达于所有癌细胞(而非正常细胞)，并且是癌细胞存活所必需的抗原。 因为NK细胞不导致GVHD(移植物抗宿主病),所以它可以不经匹配地从供体供应到接受者。 这意味着能够从一个供体准备出多种剂量的”现货型”或”即用型”CARNK细胞，用于治疗多种病人，大大缩短了疗程。 而“即用型”CAR-NK疗法与个体化定制CAR-T细胞治疗相比，价格可能更低，让更多的患者能得到先进的细胞治疗技术长期生存乃至治愈。
细胞免疫疗法治疗癌症: 细胞因子疗法
值得注意的是，肺腺癌中不同肿瘤区域的克隆多样性与CD8+T细胞在这些区域内的浸润呈负相关 （Rosenthal et al., 2019）。 在黑色素瘤等其它癌症类型中也观察到了这一点 （Mitra et al., 2020; Reuben et al., 2017）。 雌激素和雄激素影响性别相关和非性别相关的生理功能，包括全身免疫和抗肿瘤免疫反应（Ozdemir and Dotto., 2019）。 男性虽总体上对恶性肿瘤的易感性更高，但对ICB的应答更好，这可能归因于上调的PD-L1表达 （Ozdemir and Dotto., 2019）。 在乳腺癌的临床试验中，抗雌激素疗法正与ICB结合，而在前列腺癌治疗中，抗雄激素疗法也正与ICB联合 （Ozdemir and Dotto., 2019）。
不同于其他大多数ACT疗法使用血液循环中的免疫细胞，TIL细胞来源于切除自患者体内的肿瘤组织，因此相比于血液来源的免疫细胞，TIL有更高的概率可以识别肿瘤细胞，并且天然的可以更有效的针对实体瘤进行治疗。 实体瘤的治疗难度主要来源于肿瘤细胞的高异质、难浸润性、和肿瘤微环境中的多种免疫抑制机制，而TIL在实体瘤治疗中具有其独特优势。 在切除肿瘤组织后，活检组织进行DNA测序以识别在癌症中发生的突变，这些突变的新表位（neoepitopes）会在自体树突状细胞（Dendritic cells, DC）- 一种抗原递呈细胞（APC）中呈现。 通过共同培养DC和TIL，那些能够识别新表位的TIL会被筛选，再通过体外扩增的方法富集，重新注入患者体内进行治疗。 通过对接受了TIL治疗的黑色素瘤患者的样本分析表明，患者体内的T细胞可以特异性的识别自体内的肿瘤新表位。 目前除了黑色素瘤，TIL疗法在宫颈癌、肾癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等癌症治疗方便也取得了初步的效果。
细胞免疫疗法治疗癌症: CAR-NK 细胞疗法进军实体瘤！攻克“癌王”的新利器！
CAR-T细胞是血液淋巴细胞，TILs的T细胞是直接来肿瘤组织的T细胞，且可应用于实体瘤。 将肿瘤组织中分离出浸润淋巴细胞，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输，特异性识别肿瘤细胞。 目前，国内已有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。
今年6月30日，赵维莅及其团队为陈阿姨单采细胞，8月2日CAR-T细胞回输到陈阿姨体内。 细胞免疫疗法治疗癌症 8月底，陈阿姨在PET-CT检查下，发现体内暂时没有癌细胞，症状完全得到了缓解，并于8月26日出院回家。 一场艰苦的战斗需要耐力，白细胞在对抗癌症时也是如此，或者更具体地讲，T细胞（或T淋巴细胞）是参与机体免疫系统抵御癌细胞的重要白细胞，然而在这场战斗中T细胞可能会被耗竭并变得疲惫不堪。
细胞免疫疗法治疗癌症: 研究数据格外亮眼！
人体防御官——免疫细胞，在正常情况下，会通过免疫监视，发现那些受损、突变的细胞，并及时将变异细胞清除，防止癌症的发生。 免疫检查点抑制剂就是针对相应的免疫检查点研发的一些单抗类药物，其主要作用为阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用，从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。 细胞免疫疗法治疗癌症 细胞免疫疗法治疗癌症 综上可以看出，细胞疗法的发展一直在有条不紊的发展，特别是在国内能够看到越来越多企业投入到该项领域中，也不断的有技术的创新，对于整个癌症领域来说是跨越性的发展。 不过，也应该看到作为一项突破性技术，广泛应用上来说还存在许多困难，实体瘤适应症待攻克、研发成本高、产品上市后的推广等这都是需要考量和解决的问题，相信在未来肿瘤细胞治疗领域技术不断的创新下，将迎来美好的发展前景。 但是她并没有放弃治疗，在她被告知仅剩寿命2-3年的时间里，她经历了无数次化疗和激素疗法，但这些疗法都以失败告终，反而让她长出了“一堆”肿瘤，经检测后，她体内的癌细胞已经扩散至各个部位，甚至连肝脏都长了网球那么大的肿瘤。 研究团队对一名患有难治性系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。
此外，相比于很多过继细胞疗法会遇到的体外扩增的挑战，γ-δT可以以健康的捐献者作为细胞来源，在体外制备成同种异体的“off-the-shelf”成品治疗产品。 图片来源：Wo et al, The Role of Gamma-Delta T Cells in Diseases of the Central Nervous System, Front. Immunol., 23 October 2020 目前针对于γ-δT的细胞疗法主要有两种机制。 此外，荷兰的Lava therapeutics公司还有两款双抗产品进入临床一期。 另一种基于γ-δT的抗癌疗法也是更多被研究的是过继性细胞疗法，通过体外扩增或接受同种异体细胞产品注射来达到治疗的目的。 比如美国IN8bio公司利用了基因改造的γ-δT细胞，目前已有两款产品INB-200（对抗胶质母细胞瘤）和INB-100（白血病）在临床一期。
细胞免疫疗法治疗癌症: Cancer Cell | 中性粒细胞活化治疗癌症
这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法虽然CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意，甚至被部分人士唱衰，但近年来CAR-T疗法在胃癌、肝癌、胰腺癌等领域都有着卓越的进步。 国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。 此外，TCGA数据库分析确定了血液中独特的微生物特征，其可用于区分健康者和癌症患者（Poore et al., 2020）。 这些发现带来了新的机遇，表明循环微生物群可作为肿瘤微创生物标志物。 CAR-T疗法近年来已经成为了业内津津乐道的抗癌明星产品，其对肿瘤的治疗给患者带来了惊喜的效果。
细胞免疫疗法治疗癌症: 晚期肝癌迎来新曙光！TCR-T疗法让癌症患者完全缓解
将供体来源为同种异体或自体的NK细胞用于治疗血液系统恶性肿瘤，如AML，其安全性和有效性已经得到充分证明。 随着临床规模的NK细胞的扩增新方法的不断迭代，新兴的临床试验正在设计中，以评估这些新的模式并扩大它们的适应症。 在3例复发或难治性AML患者中进行的CAR NK-92细胞的首个人体临床试验表明，CAR NK-92可以按照每个患者最高达到50亿细胞的剂量进行输注，而不会引起显著的不良反应。 使用脐血来源、靶向CD19的CAR-NK细胞治疗复发或难治性CD19+肿瘤患者的I/II期试验也正在进行中。
细胞免疫疗法治疗癌症: 免疫检查点抑制剂
目前已经发现一些可用于预测肿瘤高危的生物标记物，例如BRCA1/2基因突变阳性的患者乳腺癌和卵巢癌的发病风险更高。 在美国，临床试验网站目前注册的间充质干细胞（干细胞一种类型）治疗癌症的临床试验有23项，治疗的癌症包括卵巢癌、前列腺癌、头颈癌、结直肠癌等等。 利用干细胞疗法治疗癌症也在研究之中，但主要是通过研究癌症干细胞的特点，来进行抗癌治疗，这一点与输入干细胞促进损伤组织修复有所不同。 除部分白血病、恶性淋巴瘤以外，可用于多数癌症的治疗，在难以医治的癌症类型及中晚期癌症中有很好的效果。 此外，复合免疫细胞对于提高免疫力、强身健体也起到很大的帮助。 CAR-M疗法是以巨噬细胞为中心，巨噬细胞吞噬入侵的细胞，而不是像T细胞那样将其靶向破坏；T细胞更像是太空入侵者（Space Invaders）游戏，而巨噬细胞更像是吃豆人（Pac-Man）游戏。
他们的研究表明对巨噬细胞（一种吞噬体内入侵者的免疫细胞）进行基因改造可能是开发有效治疗实体瘤的细胞疗法的关键。 细胞免疫疗法治疗癌症 他们能够证实这些经基因改造后表达 CAR的巨噬细胞（CAR-M）可以杀死实验室人类样品和小鼠模型中的肿瘤，并且延长其寿命。 在进行治疗的过程中，本来癌症患者的免疫力就低下，再经受这样对抗疗法的折磨后，身体的免疫系统几近崩塌。
错配修复（mismatch repair，MMR）指的是由纠正DNA复制期间所产生DNA错配的酶组成，预防分裂细胞中的突变成为永久性突变，这一过程涉及4个关键基因MLH1、MSH2、MLH6和PMS2。 而在错配修复的过程中，部分情况下可能会出现某一个MMR蛋白缺失，从而导致未能成功检测错误的情况，这种情况便被称为错配修复功能缺失（dMMR）。 有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，临床研究发现，MMR基因的突变或可帮助准确预测病人PD-1抑制剂的应答。 治疗：增强T细胞免疫反应带来的副作用就是潜在的正常组织发生自身免疫性炎症。 对抗这些炎症反应，尤其是发展到严重阶段时，最佳的药物便是激素。 对于激素治疗不满意的患者，其他免疫调节药物也可以选择，比如抗TNF-α抗体英利昔单抗、麦考酚酸酯、他利莫司、环孢素等。
细胞免疫疗法治疗癌症: 细胞疗法系列—NK细胞篇01
树突状细胞：是一群异质性的细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞。 NK等免疫细胞能保护人体抵御病毒与癌细胞，但是也会有衰老的一天。 作为普通的人类我们需要为未来做好准备，在健康的时候把健康良好的NK细胞存储在专业的细胞库里面，为自己存储一批最年轻状态最佳的NK细胞，等到有需要的时候再帮助自己抵御病毒，恢复健康身体。
中性粒细胞活化疗法诱导肿瘤中LTB4的中性粒细胞依赖性增加（图5A），中性粒细胞负责LTB4的大部分产生（图5B）。 此外，LTB4的产生依赖于TNF信号传导和补体（图5C），以及在体外用C5a刺激中性粒细胞诱导的LTB4（图5D）。 在治疗前使用眼镜蛇毒因子（CVF）耗尽补体，可防止肿瘤中的补体活化。 CVF给药或C3缺乏减少了治疗后的肿瘤细胞死亡（图4D、4E），并阻止了肿瘤根除（图4F）。
细胞免疫疗法治疗癌症: 疫苗
魏则西事件爆发前，由于大环境的因素，国内医药产业界鱼目混珠、泥沙俱下的事情实在太多。 各种打着“肿瘤免疫治疗”、“肿瘤生物治疗”、“肿瘤基因治疗”的幌子，天价兜售一些欧美已于上个世纪就淘汰的所谓“新技术”，这其中，有的治疗，可能只是“谋财不害命”；有的治疗，则不仅贻误治疗时机，还可能本身成为“夺命杀手”。 因为最强大的抗癌力量，不是来自药物，也不是手术或者放疗，而是我们自身！ 我们的免疫细胞每天都在吞噬癌细胞，只不过有时候它们被狡猾的癌细胞蒙蔽。 《科学》杂志在2013年将免疫疗法列为当年科学的十大突破之一，这标志着癌症治疗方法的将得到彻底转变。
细胞免疫疗法治疗癌症: 免疫细胞治疗技术，为肿瘤患者带来希望之光
近两年来，除了上述T细胞疗法备受万众瞩目外，另外一种新的癌症细胞疗法——自然杀伤（NK）细胞疗法也逐渐受到关注。 研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。 这项研究证实，MCTL联合特瑞普利单抗的疗效令人鼓舞，且患者耐受性良好，可作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。 2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research（临床肿瘤研究）》上刊登的一项临床研究中，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。 基于研究者们对ICB的各种耐药机制越来越了解，已经开发了多种治疗策略来克服耐药性并促进患者对ICB的应答。 吞噬性髓样细胞中适应性免疫应答特征评分与促肿瘤炎症基因特征谱评分比偏低是尿路上皮癌对PD-L1抑制剂耐药的另一个因素（Wang et al.，2021）。
尽管CD8+T细胞的比例增加，但完全中性粒细胞活化疗法并未增加肿瘤T细胞的数量（图3O–3Q）。 为了确定中性粒细胞活化疗法是否可以在转移的情况下限制远处肿瘤的生长，作者在皮下植入B16一周后将表达B16的tdTomato注射到尾静脉。 在肺部接种后10小时对皮下肿瘤进行治疗，显著减少了肺转移的数量和大小（图2P）。 此外，用中性粒细胞活化疗法治疗原位植入的4T1乳腺癌减少了自发肺转移的数量（图2Q）。 T细胞穿越血脑屏障，脑肿瘤病灶的CAR-T应运而生 的研究人员领导的一个多机构国际团队，通过理解多发性硬化症中，T细胞如何渗透进大脑，开发出了能够穿透血脑屏障的T细胞。 并根据此，设计了一种新型CAR-T细胞，临床前试验显示，其能够穿透血脑屏障，显著延长胶质母细胞瘤小鼠的生存期。
