所谓的靶向治疗，通过识别肿瘤细胞的表面的一些特异性的蛋白，事先设定好的针对特定癌症基因片段而设的配对片段，与特点基因片段结合，使其失去活性，实现有目的的定点杀灭。 价格太贵无疑是细胞疗法推广的最大障碍，传统药物可以大规模批量生产，细胞治疗需要取材于患者自身，另外活细胞需要特殊的工艺流程来进行商业化规模生产,运输,储存,以及病人使用。 目前最火热的细胞疗法莫过于CAR-T ，T 细胞需要适当的肿瘤特异性，足够的数量，并且克服局部免疫抑制，才能发挥。 事实上，我们发现自然界为我们提供了一个完全不一样的视角去看待疾病。 这些基本的单元结合在一起组成了器官，这些器官有机地组合在一起构成了人，并最终构造了这个丰富的生态系统。 免疫治疗虽然不是一种全能的癌症治疗的方案，但是它的出现给癌症治疗这个领域指出了一条新的可以选择的道路。
- 患者从第3个月开始达到部分缓解（PR），并在第一个 CT011 输注周期后的第12个月达到完全缓解。
- 不过虽然免疫治疗起效较慢，但是一旦起效，持续时间比较长，对于部分响应的患者，则会长期受益，一小部分患者甚至会长期存活，甚至被治愈。
- Γ-δT细胞的独特性在于它的TCR识别不受MHC的限制，可以直接识别未处理的抗原，比如其对焦磷酸盐的识别。
- 虽然其它抗癌疗法（包括化疗和放疗）相关毒副作用发生的时间进程通常可预测，但irAE发生的时间点差异很大，有些是在治疗后几天至几周开始，有些在治疗后几个月才开始（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。
- ICB有可能打破这种稳态平衡，导致自身耐受性的丧失和异常的非肿瘤自身免疫反应，从而导致免疫相关不良事件（irAEs）（图4）。
在ICB治疗过程中，肿瘤与免疫微环境的相互进化及共同进化不仅可阐释对ICB的耐药机制，还可用于开发预测疗效的策略。 尽管肿瘤的遗传景观可有助于决定抗肿瘤免疫的能力，但免疫微环境可能会反过来影响肿瘤的遗传进化 （Jamal-Hanjani et al., 2017） （图3）。 细胞免疫疗法 在早期未经治疗的肿瘤中存在的各种免疫逃逸机制可能通过影响新生抗原和抗原呈递对进化中的肿瘤施加选择性压力 （Rosenthal et al., 2019）。
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T细胞功能失调是CAR-T疗法发展的一个重大障碍，这是从细胞制造步骤开始就遇到的问题。 包括CAR的设计和体外操作以及培养条件，都可能在其中发挥关键作用。 因此，工程化CAR-T细胞以提高其存活率并逆转或防止耗竭表型可能会改善CAR-T细胞的治疗。 迄今为止，一些研究已经采取了一些限制和创造抗耗竭T细胞的方法，并在几个关键的临床试验中进行了测试。 这些方法可能改善CAR-T细胞的功能障碍问题，为患者带来希望。
- T细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。
- 然而，一些临床试验报告，在使用PD-1抑制剂和抗GD2 CAR-T细胞联合治疗神经母细胞瘤患者后，结果为阴性。
- 然而，在临床前模型中，ICB治疗没有导致严重性的自身免疫性病理（Leach et al., 1996; Rowshanravan et al., 2018）。
免疫疗法现在发展十分迅速，短短几年就从实验室走入大众视野，从不被人看好的疗法成为现代的明星，也可能是未来的希望，并且这方面的发展依旧十分迅猛，取得的效果也越来越显著，给了人们对抗癌症新的可能。 简单点来说，其他的治疗方式就像是外界增援部队，帮助我们对抗癌细胞，而免疫疗法则像是直接空投了一批强力装备，让我们自己上，理解起来并不困难。 细胞免疫疗法 术后患者，为了不让癌细胞转移、扩散，也应每2~3个月治疗1次。 治疗效果良好者，可以适当延长回输时间，从2~3个月，延长到4~5个月回输一次。 一般来说，第一次采血后，需要等待14天才能回输加工后的免疫细胞。 ）经CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。
细胞免疫疗法: 细胞免疫Tc细胞
并且免疫治疗确实是能够改善一些癌症的预后以及一些老治疗方案达不到的效果，因此还是值得肯定的。 免疫治疗的发展十分迅猛，在专家医生的眼中，它还有很大的潜力等待发掘，可能会在不久的将来成为我们人类对抗癌症的一大重要方式。 免疫治疗并不是所有人都能够产生效果，有些人使用免疫治疗效果显著甚至能够治愈癌症，但也有些人使用之后，一点效果都没有。 现在专家们还没有搞清楚，为什么免疫治疗只对部分人群产生效果，这也是为什么免疫治疗是二线治疗癌症方式的原因之一。 因此，越早免疫细胞治疗越好，肿瘤早期，或是辅助放化疗，都可提升自身免疫机能，来对抗癌症，也能有效预防癌细胞的扩散、复发与转移。
此外，我们发现ICB在体内后CD5 DC的数量增加，这与PD-1缺乏症患者中这些细胞的数量增加相对应。 与基线测量相比，在该患者的细胞中丰富的白细胞介素-6（IL-6）在ICB治疗后在肿瘤内也检测到更高的水平。 相应地， 我们将IL-6确定为CD5 DC分化和存活的重要因素。
细胞免疫疗法: 实体瘤临床试验增长44%，创历史新高！CAR-T疗法独占鳌头！
20世纪50年代，1960年诺贝尔奖得主Frank MacFarlane Burnet和Lewis Tomas两位科学家根据免疫系统能够检测并杀伤肿瘤细胞提出了“免疫监视”学说（图2）。 虽然细胞免疫疗法存在诸多问题，但是不应忽视其突出的疗效，以及临床治愈的潜力。 细胞免疫疗法 相信随着科技的进展，细胞免疫疗法在突破通用性问题、解决安全性问题、拓展适应症之后，将会赢得巨大的市场潜力，并且给患者带来治愈的希望。
作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。 通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。 干细胞是具有多向分化潜能、自我更新能力的细胞，是处于细胞系起源顶端的最原始细胞，在体内能够分化产生某种特定组织类型的细胞。 可以说是人体的建设者，可以分化成各种各样的细胞，是组成人体的基本材料，也可以说是万能材料，用于临床治疗的干细胞种类主要有骨髓干细胞、造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞、脂肪干细胞等。
细胞免疫疗法: 肿瘤“免疫编辑”逃避免疫监视
需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。 刚刚提到的TIL和TCR治疗只能在当免疫细胞识别癌细胞的表面抗原时，才能消除癌细胞。 而CAR的主要优势在于，即使不通过MHC将抗原呈递到表面，它们也能与癌细胞结合，这会使更多的癌细胞容易受到攻击。
男性虽总体上对恶性肿瘤的易感性更高，但对ICB的应答更好，这可能归因于上调的PD-L1表达 （Ozdemir and Dotto., 2019）。 在乳腺癌的临床试验中，抗雌激素疗法正与ICB结合，而在前列腺癌治疗中，抗雄激素疗法也正与ICB联合 （Ozdemir and Dotto., 2019）。 对TAMs复杂且可变的表型研究表明，存在一系列M1和M2为两端的表型谱（Xue et al.，2014）。 M1型巨噬细胞典型地表达促炎症细胞因子并促进抗肿瘤免疫反应，而M2型巨噬细胞的特点是表达抗炎性细胞因子和趋化因子，抑制CD8+T细胞活化，促进Tregs的募集，并有助于肿瘤免疫逃逸（Xue et al., 2014）。 抑制性检查点分子如PD-L1在这些细胞上的表达进一步增强了它们的免疫抑制作用（Gordon et al., 2017）。 一些研究已证明通过抑制M2型TAMs的活性并调节巨噬细胞向M1型极化可以增强对ICB的应答（Rodell et al., 2018; Zhu et al., 2019）。
细胞免疫疗法: 免疫治疗分类
总的来说，应当注意的是，我们对与ICB相关的应答因素（包括宿主内部因素及外部因素）快速发展的认识证实了所涉及的互作的高度复杂性。 尽管每种因素在ICB应答中的相对个体和总体的意义知之甚少，但许多研究已开发了框架和数学模型，以更全面地描述肿瘤免疫和对ICB的应答 （Blank 细胞免疫疗法 细胞免疫疗法 et al., 2016; Mpekris 细胞免疫疗法 et al., 2020）。 这些模型在指导未来的临床前和临床研究以增强我们对ICB应答决定因素的理解，以及改进当前的诊断和治疗应用方面极为有益。 肿瘤微环境包含多种非免疫基质细胞组分，包括内皮细胞、成纤维细胞和组织特异性细胞，所有这些都对肿瘤的标志性事件，如血管生成、细胞外基质（ECM）的浸润和转移起着巨大的作用。
