然而，将ICB的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。 宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。 然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。 未来的研究有必要了解这些因素的个体和集体作用，并将有助于开发新的诊断、预后和治疗策略，以解决目前与ICB相关的局限性，改善癌症患者的预后。 肿瘤的遗传状态是免疫检查点抑制剂治疗是否有效的主要决定因素之一（图2）。 在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞获得多种突变，进而产生突变的蛋白质和多肽；这些突变的多肽可以作为新的抗原，称为新生抗原，区别于机体自身抗原。
虽然这些研究表明高TMB在肿瘤对ICB的应答中起主要作用，但其与ICB应答之间的关系十分微妙。 事实上，已证明肿瘤内新生抗原的分布和组成是黑色素瘤和NSCLC患者对治疗响应更有力的标志物（McGranahan 细胞免疫治疗 et al., 2016）。 此外，遗传和表观遗传缺陷可诱导肿瘤细胞免疫逃逸的一些机制，进一步影响对ICB的应答。
细胞免疫治疗: 肿瘤内酸度维持T细胞干性，影响肿瘤免疫治疗
细胞免疫疗法制造和应用过程复杂，全程需要在无菌、无毒素、无偶然污染的环境下进行，细胞的提取、分离、诱导、扩增和回输等一系列流程需要在较短时间内完成，对技术人员要求高，对存储和运输的要求严格。 虽然细胞免疫疗法在全球掀起了研发热潮，并且得到了大量资本的青睐，但是目前已经上市的CAR-T疗法产品的销售额却差强人意。 2017年上市的Kymriah和Yescarta在2019年的全球销售额分别为2.78亿美元和4.56亿美元，低于业界预期，与重磅炸弹级别产品尚有不小的差距(上文图表4)。 除了以上3款产品，还有多款细胞免疫疗法项目处于研发后期，即将上市。
化疗是无法识别正常细胞和癌细胞的，所以的确会对身体里的正常细胞有一定毒性。 一般来说，化疗对正常细胞的伤害，主要是针对一些生长快速的细胞，例如头发毛囊、肠道黏膜、皮肤表皮和骨髓细胞等。 说到癌症这种疾病，可以说是人人谈之色变，癌症以其高死亡率，高危险性，还有难以治愈等问题成为了所有人心头的梦魇。 癌症的治疗，在很多人的眼中也无非是手术，放疗，化疗，三种治疗方式。 这类装有“导航”的T细胞被称为“CAR-T”细胞，已在某些血液肿瘤的治疗领域发挥了很好的效果，但实体肿瘤领域还有很长的路要走。
细胞免疫治疗: 研究员周关注榜
但是，CAR T细胞只能识别自身在细胞表面自然表达的抗原，因此潜在的抗原靶标范围比TCR少。 就这样，不是什么特别猛的药剂，而是一种新型的细胞免疫疗法、不打针、不吃药、就是向身体内回输了一包神奇的液体（特异性免疫细胞），就当800亿个免疫细胞被输入朱迪体内后，奇迹出现了。 2015年12月，通过培养扩增出足够的免疫细胞（800亿）之后，朱迪开始了她正式的细胞疗法，即：TIL 疗法（肿瘤浸润淋巴细胞疗法）。 任仙文，北京大学生物医学前沿创新中心副研究员，国家自然科学基金优秀青年项目获得者。
- 主要从事结直肠癌肿瘤微环境单细胞功能与组学技术应用研究，包括系统性地解析浸润T细胞和髓系细胞的特征及动态关系，揭示不同靶向髓系免疫治疗策略的潜在作用机理。
- 即T细胞从自体新鲜肿瘤组织中分离获取，经体外活化和广泛扩增后回输到患者体内（图4）。
- 实体瘤的相关靶点，如HER2、GPC3、GD2等都是肿瘤相关抗原，在正常细胞上也有表达。
- CAR-T疗法，作为最新一代的细胞免疫疗法，近几年在临床上得到了概念确证，商业价值正在显现。
- 然而，如何进一步提高疗效与特异性，扩大适应证，是未来研究的方向。
- 虽然细胞免疫疗法存在诸多问题，但是不应忽视其突出的疗效，以及临床治愈的潜力。
临床前研究证实了Tregs在肿瘤免疫调节中的关键作用，在多种肿瘤中均证实Tregs缺乏可引起抗肿瘤免疫反应（Shimizu et al., 1999）。 然而，由于不能完全被ICB清除而导致的Tregs代偿性增殖（Kavanagh et al., 2008）及Tregs上其它检查点分子（如TIM-3和LAG-3）的表达上调是Treg驱动的对ICB耐药的机制之一（Ma 细胞免疫治疗 et al., 2018）。 最初的临床前研究表明，用抗体阻断CTLA-4可以产生增强和持久的抗肿瘤免疫反应以及具有免疫原性的肿瘤的消退（Leach et al., 1996; van Elsas et al., 1999）。
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而免疫治疗的效果相对而言更好一些，也为肝癌患者带来了长期生存的可能。 有百分之二十的黑色素瘤，是可以通过免疫疗法达到临床治愈的效果，这也是免疫疗法较为突出的一个点。 1985年，美国的Roseberg医生首次使用了提取患者免疫细胞，联合白介素2培养后，回输给患者的治疗方法（LAK疗法）。 这次治疗的结果肯定了免疫细胞治疗癌症的可行性，并促进了后续研究的开展。
肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infltrating lymphocytes, TIL) 疗法，即采集、分离患者肿瘤组织浸润淋巴细胞或引流淋巴结中的淋巴细胞，在体外扩增后回输给患者，用于抗肿瘤治疗。 与LAK疗法相比，TIL疗法具有一定的肿瘤特异性，临床效果优于LAK治疗，黑色素瘤的治疗效果较为明显。 TIL疗法主要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤。 细胞治疗是指利用某些具有特定功能的细胞的特性，采用生物工程方法获取和/或通过体外扩增、特殊培养等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等治疗功效，从而达到治疗疾病的目的。 免疫细胞治疗作为细胞治疗的一种，作为继手术，放、化疗之后的第四大肿瘤治疗技术，经过长足的发展，已经在多种肿瘤的治疗上发挥了很好的疗效，给人们带来了曙光。 细胞免疫治疗 目前，在没有任何实际数据指导的情况下，肿瘤学家需在进行检查点抑制剂治疗时权衡该疗法的效益与发生irAEs风险之间的利弊。
细胞免疫治疗: 健康要闻
肿瘤细胞很狡猾，会利用信号PD-1/PD-L1，伪装成是身体的一部分，欺骗免疫细胞，让免疫细胞识别不出从而不作攻击。 免疫治疗就是通过阻断PD-1/PD-L1，撕开它的伪装，令免疫细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。 因为当正常细胞在化疗中被破坏时，患者就会出现脱发、呕吐、眩晕、疼痛之类的现象，这些都是化疗的常见副作用。 免疫治疗可能会出现过度激活的人体免疫系统，甚至导致免疫系统主动攻击患者本身，引发一些身体瘙痒，红肿，头疼等问题的出现。 简单点来说，其他的治疗方式就像是外界增援部队，帮助我们对抗癌细胞，而免疫疗法则像是直接空投了一批强力装备，让我们自己上，理解起来并不困难。
此外，Kite Pharma的KTE-C19(即2020年获批的Tecartus)和Cellectis的UCART123都出现过患者在治疗过程中死亡的事件。 目前已获批的3款CAR-T疗法在临床试验中显示了突出的疗效，但是安全性问题也比较突出(图表9)。 这3款疗法的标签中都被FDA加上了黑框警告，包括细胞因子释放综合征和神经毒性，此外不良反应还有过敏反应、严重感染、延长的血细胞减少、丙球蛋白减少、继发性恶性肿瘤，以及影响驾驶和操作机器。 外周血中免疫信号的变化因检测相对容易，可能是具有吸引力的生物标志物。
细胞免疫治疗: 免疫细胞治疗技术，为肿瘤患者带来希望之光
我院皮肤性病科主任汪旸教授和北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授为论文通讯作者，我院皮肤性病科高玉梅博士和北京大学胡思梦博士为论文共同第一作者。 研究得到了国家自然科学基金及北京大学医学交叉研究种子基金的支持。 一项针对弥漫性TGCT患者的临床研究显示，emactuzumab治疗的总体缓解率为71%（45/63），疾病控制率为98%（62/63）。 在1年和2年的随访中，MRI扫描显示，19/27的患者（70%）和9/14的患者（64%）在这些时间点仍有反应，这表明emactuzumab的反应持续时间较长。 在一项1/2期临床研究AGAVE-201中，在两个选择用于进一步研究的剂量下观察到了68%的ORR，通过Lee 症状量表，53%的患者报告其症状有临床意义的改善，43%的患者在数据截止时继续治疗（详见下图3）。
免疫治疗的产值在2017年已经达到了1070亿美元，到2025年预计会达到1800亿美元，这个产业在未来会有长远的发展。 NK细胞向肿瘤部位的移动，同样主要受到趋化因子及其受体的调控，而且不同肿瘤的趋化因子调控及影响因素都存在差异，因此可能需要外源性补充趋化因子，或采用放疗诱导趋化因子释放等方式，增强NK细胞对肿瘤的浸润。 细胞免疫疗法与传统药物的主要区别的一个方面是，应用场景必须是医院，而且医院需要做好充足的准备。
细胞免疫治疗: 不同级别CRS细胞因子异同
除了缺氧对肿瘤免疫原性的显著影响外，研究者们正在积极探索免疫逃逸和对ICB耐药的新机制，包括受代谢条件影响的肿瘤微环境的其它方面，如营养来源的改变（Leone et al,, 2019）。 多项研究已表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）激活突变与肿瘤细胞PD-L1表达水平升高相关，进而在胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中导致免疫逃逸（Crane et al.，2009）。 由于磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺失导致的PI3K激活与黑色素瘤对PD-1抗体的较差应答相关，其可通过抑制PI3Kβ来逆转。
最终成熟的TIL细胞制品由CD8+和CD4+T细胞以高度可变的比率，以及占比非常小的γδT细胞组成。 细胞免疫治疗 传统上，TIL治疗的疗效主要归因于CD8+T细胞；然而，新的研究表明，在TIL制剂中也可以识别出肿瘤反应性CD4+T细胞。 许多获得长期完全缓解的患者更多的是接受了以CD4+T细胞为主的TIL产品的治疗。 在肿瘤放疗和化疗间歇期间进行免疫细胞治疗，具有协同抗肿瘤效应，同时有助于患者更能耐受放疗和化疗的毒副反应，并增强抗御肿瘤的能力，提高恶性肿瘤综合治疗效果。
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男性虽总体上对恶性肿瘤的易感性更高，但对ICB的应答更好，这可能归因于上调的PD-L1表达 （Ozdemir and Dotto., 2019）。 在乳腺癌的临床试验中，抗雌激素疗法正与ICB结合，而在前列腺癌治疗中，抗雄激素疗法也正与ICB联合 （Ozdemir and Dotto., 2019）。 对TAMs复杂且可变的表型研究表明，存在一系列M1和M2为两端的表型谱（Xue et al.，2014）。
目前CAR-T等免疫疗法虽然很热，但主要限于血液肿瘤，缺乏在免疫治疗前，对病人本身体内细胞免疫水平(CD4、CD8、NKT、记忆T细胞)的评估。 体液免疫治疗聚焦于基于单抗的新型抗体药，重点在Fc功能区的改造与转化应用，如抗体结合基因或核酸治疗等技术。 美国国立卫生研究院外科分院在20世纪90年代首次展示了TIL治疗黑色素瘤患者的良好临床效果，随后在世界不同地点进行的多项临床试验证实了这些结果。 随着过继细胞疗法与TIL联合应用范围的扩大，TIL生产的优化（包括T细胞亚群的选择）、临床方案的调整（包括淋巴清除准备方案和IL-2的作用）显得尤为重要。
细胞免疫治疗: 省委书记让随行人员现场拨打公示牌电话 检查在岗情况
是人体外周静脉血单个核细胞在体外培养获得的一群异质性细胞，主要用于手术和放化疗后微小残留病灶的清除。 日本在2018年推出电视动画《工作细胞》，以趣味性的故事，讲述了人体内细胞的分类及作用。 其中，不同分工的免疫细胞，作为主角及重要配角，也让许多年轻人了解了这一类细胞的重要性。 虽说NK细胞不需要MHC类分子呈递的抗原来识别癌细胞，但它们也可以在结合癌细胞表面的目标抗原后被激活，进入抗肿瘤战斗模式，而负责结合抗原的就是所谓的NK细胞接合分子（NK Cell Engagers，NKCE）。 各种在CAR-T疗法身上尝试的新技术，应该也可以无缝衔接到NK细胞这边来。
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磁珠表面工程化的CAR-T细胞机器人展示了精准、可控的逆流和避障运动特性，并在磁场程序引导下保持特定路线。 此外，磁珠与细胞形成的不对称结构使CAR-T细胞机器人表现出独特的声学操控特性，并在“磁-声”序贯驱动下主动迁移并浸润到人工肿瘤模型。 通过回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力。 DC细胞又称树突状细胞，作为免疫侦察兵，是人体最强的抗原递呈细胞，主要用于调控维持免疫应答与递呈抗原，不直接杀伤细胞。
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由于细胞免疫疗法的高价，目前只在部分发达国家被纳入医保(图表10)。 在外周血液中，αβT细胞约占95%，而γδT细胞仅占总CD3+细胞的5%。 ΓδT细胞具有分泌丰富细胞因子的能力，它们对多种恶性肿瘤都有很强的细胞毒性（图5）。 ΓδT细胞产生的主要细胞因子是IFN-γ，在抗病毒、抗细菌和抗肿瘤免疫中发挥着重要作用，是抗肿瘤免疫应答中的中枢性细胞因子。
据统计，中国每年新发肺癌患者占全球的三分之一，2015年新发肺癌病例78.7万，死亡病例数63.1万。 虽然细胞免疫疗法存在诸多问题，但是不应忽视其突出的疗效，以及临床治愈的潜力。 相信随着科技的进展，细胞免疫疗法在突破通用性问题、解决安全性问题、拓展适应症之后，将会赢得巨大的市场潜力，并且给患者带来治愈的希望。 未来，细胞免疫疗法的高价将不可避免地影响其在中低收入国家(如中国)的商业化。 生物制药公司在制定细胞免疫疗法定价模型时，应当深思熟虑地制定患者援助计划，减轻患者的经济负担，从而增加患者的就医机会。
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细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）在20世纪80年代末首次被描述，在使用抗CD3单克隆抗体治疗移植物排斥反应后，产生全身炎症反应。 CRS经常和细胞因子风暴（cytokine storm）互换使用。 但二者略有区别，细胞因子风暴被认为是一个更广泛的术语，描述过度炎症引起的各种疾病。 CRS现更多用于各类免疫治疗诱发的细胞因子过度释放引起的综合征。 发生三级以上的CRS，患者呼吸功能和其他器官功能会有明显损伤，是免疫治疗重点管理的治疗相关副作用。 Emactuzumab（RG-7155）是罗氏制药和Celleron Therapeutics开发的一款CSF-1R抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、腹膜恶性肿瘤（2期）和卵巢癌（2期）等。
2020年9月，药明巨诺的CD19靶向CAR-T瑞基仑赛注射液(基于JCAR017研发的JWCAR029)被纳入突破性治疗品种，其中国上市申请被纳入优先审评。 免疫治疗亦可和化疗一同使用，此举在肺癌中最为常见，相信未来免疫治疗的适用症也会愈来愈广。 免疫疗法现在发展十分迅速，短短几年就从实验室走入大众视野，从不被人看好的疗法成为现代的明星，也可能是未来的希望，并且这方面的发展依旧十分迅猛，取得的效果也越来越显著，给了人们对抗癌症新的可能。 19世纪末，美国纽约一名叫Willian Goley的医生发现：在肿瘤患者中，那些手术后发生过感染的患者比没有感染的患者，恢复的更好。 昨晚8点，中国医药生物技术协会吴朝晖副理事长坐客白泽大师论坛，带领我们“走近了细胞免疫治疗”。 ① 第一代CAR-T只有胞外scFv和胞内信号转导区，缺乏共刺激信号，T细胞不能完全被活化且在体内持续存在的时间较短，杀伤肿瘤细胞的能力较弱，因此在实验室应用及临床应用中价值有限。
这时候，进行免疫细胞干预治疗，可显著增强肿瘤患者免疫系统功能，有利于清除术后体内残留的癌细胞及微转移灶，降低局部复发和远处转移发生的几率。 癌细胞也只是细胞的一种，人体内能够杀死癌细胞的其他细胞也很多，像是我们常见的白细胞，自然杀伤细胞，杀手T细胞，它们都是存在于我们人体内能够将癌细胞杀死的细胞，普通人体内出现癌细胞这些细胞会第一时间发现消灭。 而癌症患者则是大量癌细胞，人体这些免疫细胞输出不够，没有办法抗衡。
细胞免疫治疗: 细胞免疫疗法：盛名之下，其实难副？
细胞免疫治疗是通过人体自身免疫细胞来抵御、治疗疾病，目前主要被应用于肿瘤治疗与感染性疾病（如HIV、HBV）治疗的领域。 细胞免疫治疗 在2013年，癌症免疫治疗被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破之一。 这是一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌的60岁男性，于2018年5月接受手术，2018年8月术后发生肝癌复发并出现肺转移，随后又进行了经动脉化疗栓塞治疗（TACE）处理肝部病灶和介入消融处理肺部转移。 不幸的是，在2018年11月6日出现疾病进展，有幸符合临床试验入组条件。
