隨後陸陸續續有科學家使用滅活的癌細胞或截取 腫瘤組織當作疫苗，來激活病人的T細胞，但效果 有限，即使配合使用樹突細胞（DC細胞）來強化T細胞的活性，仍停留在發展階段，並未廣泛的應 用。 随着基因组肿瘤异质性的增加，亚克隆代逃避免疫攻击的概率也随之增加。 从这个意义上讲，转移性进展和治疗抗性通常来自原发性肿瘤中的罕见克隆。
長期專研免疫力的謝奇璋苦笑，把小孩養成小胖子很殘忍，不但影響健康，還會讓他的免疫系統失衡，免疫力低再給他吃增加免疫力的營養品，這比罹癌還可怕。 謝奇璋日前發表最新研究發現，肥胖者體內的胰島素、脂肪酸比一般人高出３至10倍，而脂肪酸跟胰島素會造成白血球功能下降，所以胖子的免疫力比一般人低，一旦被感染病情也比較嚴重。 免疫力低會讓健康亮紅燈，免疫力過強也不好，反而會讓免疫系統搞內亂，自相殘殺，進而引發過敏、類風溼性關節炎、紅斑性狼瘡等自體免疫疾病。 癌症免疫系統 張棋楨表示，過敏的發生倒不是免疫力高低的問題，它是免疫反應過強產生的發炎反應；而自體免疫疾病則是體內軍隊造反引起的疾病。
癌症免疫系統: 功能
肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。 理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。 但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展，其恶性程度渐进增加，并最终发生广泛转移。 中大研究團隊運用兩組同基因小鼠腫瘤模型（分別為入侵性肺癌和黑色素瘤），深入研究Smad3的作用機制。 與對照組小鼠比較下，結果顯示缺乏Smad3的微環境能明顯減慢腫瘤的生長速度、入侵性、轉移能力及其所引致的死亡率。
- 通过粪便微生物移植、抗生素和/或益生菌或饮食变化调节接受ICB疗法患者的肠道微生物的临床前试验正在进行 （McQuade et al., 2019, 2020）。
- 好消息是，中研院生物醫學科學研究所陶秘華研究員指出，近年來癌症免疫治療 （cancer immunotherapy） 的進步，可增加癌症晚期病患的治癒率。
- 他曾針對600名癌症患者進行研究，正常人100顆的自然殺手細胞可以殺死20顆癌細胞，而癌症患者100顆自然殺手細胞只能殺死３至５顆癌細胞。
- 在乳腺癌的临床试验中，抗雌激素疗法正与ICB结合，而在前列腺癌治疗中，抗雄激素疗法也正与ICB联合 （Ozdemir and Dotto., 2019）。
- 另外一類白血球稱單核球 ，可分化為巨噬細胞 和自然殺手(Nature Killer，簡稱NK細胞) 細胞，主要對付的是病毒感染和一些特殊病原菌。
- 而肺部、腸道、肝臟、腎臟、內分泌腺體或其它器官的嚴重問題則相對少些。
- 國外學者針對非洲妓女進行研究發現，從事性行為工作者，有一群人容易感染愛滋病毒，但有另一小群人，就是不會被感染。
相較於免疫檢查點抑制劑（如anti-PD1, antiPDL1抗體），免疫細胞療法的副作用相較輕微， 只是引起輕度發燒或類似小感冒的肌肉酸痛及疲 累，大部分的病人都可以承受。 這些副作用特別是不同的免疫檢查點抑制劑的合併使用，會 強化了自我組織的破壞。 最近的研究已证实细胞外囊泡（EVs），特别是EVs中的外泌体亚群，在肿瘤免疫和对ICB耐药中具有潜在作用（图2）。 来源于不同肿瘤的EVs表面均含有功能性PD-L1，包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和头颈癌 （Chen et al., 2018; Ricklefs et al., 2018; Theodoraki et al., 2018） 。
癌症免疫系統: 罹癌不再是無藥可救？一文搞懂當紅「免疫細胞療法」
来自中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室的周鹏辉教授，以黑色素瘤作为切入点，对肿瘤免疫疗法如何在肿瘤微环境（TEM）发挥疗效，肿瘤细胞表面特异性抗原的最新研究进展以及肿瘤免疫治疗的耐药性及不良反应，做了深入浅出的讲解。 CTLA-4 發現、製造出抑制劑後，已於 2011 年獲歐美藥證，能夠有效治療黑色素瘤轉移癌。 陶秘華強調，原本罹患這種癌症的病人很少能活過一年，但臨床上長期追蹤使用 CTLA-4 抑制劑的 1,800 位病人，發現有 20% 存活超過 10 年。 癌症 （Cancer） 或稱做惡性腫瘤（Malignant tumor），源自身體某個部位開始有細胞不正常的增生。
周鹏辉教授表示，免疫治疗其实是一个疏通抗肿瘤免疫循环的过程，这是一个多步骤的连续过程，多种免疫细胞参与其中。 免疫反应在激活阶段需要三种信号，MHC-抗原肽复合物、共刺激信号以及细胞因子的参与，这三种信号缺一不可。 而肿瘤细胞则在免疫反应的各个环节都设置“路障”，阻止免疫反应的发生。 而最新一期《科学》杂志上的一项研究却发现，免疫细胞的失调，竟可能会直接引起癌症。
癌症免疫系統: 免疫力太強也傷身？營養師教這樣吃，維持「剛剛好就好」的正常免疫力
政策開放後，台灣癌友終於迎來一道曙光，這道曙光會不會愈趨明亮？ 前年，美國食品藥物管理局（FDA）連續核准兩個才臨床二期的CAR-T細胞治療產品，換言之等於認證了它的效果，也因此讓具高技術門檻的CAR-T，一夕暴紅，成為全球癌症治療的新顯學。 「NK是打群架的，只有幾顆NK細胞，對癌細胞毫無攻擊力。」為了更確認NK的療效，北醫已經針對肺癌，申請NK療法第一期臨床試驗。
艾利森又陸續研究，發現抑制檢查點治療小鼠身上癌症產生顯著效果。 1992年京都大學教授本庶佑（Tasuku Honjo）研究發現第二個透過不同機制運作的檢查點存在。 癌症免疫治療不是一個全新的療法，傳統的免疫治療是利用細胞素療法，例如干擾素與間白質，藉以活化免疫細胞，增強攻擊癌細胞的能力，但是因為造成全身性非常嚴重的副作用而無法普遍運用。 癌症免疫系統 另外將卡介苗活菌注入膀胱中，治療表面的膀胱癌，仍然是目前非常有效的局部性治療法。
癌症免疫系統: 哪些癌症適合「免疫療法」？血液腫瘤科醫師一次解析！
（3）辨識能力消失：不論是病原體入侵身體或自體不正常細胞的增生，都有可能會騙過免疫系統，免疫系統分辨不出這是敵人，還以為是自身的一部分，因此任由其增生，就會造成嚴重感染症或是引發癌症。 值得一提的是人體的免疫能力，事實上深受人 體腸道菌叢（microbiota）的調控。 人體內細胞不斷複製增加，染色體複製的過程中，基因就可能發生突變，突變的累積會使正常細胞變成癌細胞；另外，人體外的幽門螺旋桿菌、B型肝炎病毒、陽光中的紫外線、食物中的亞硝胺等，也都有機會促進細胞突變。 治療轉移癌的困難在於，即使手術切除了可見腫瘤，仍可能有少數癌細胞早已轉移到身體其他部位。
- 这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型，如不能表达MHC分子，或不能产生肿瘤肽。
- 期以更健全的體制，創造更多元的服務，陪伴全台的罹癌家庭，在抗癌路上能走得更踏實穩健。
- 1.樹突細胞（dendritic cell）：作用是外來侵害物的抗原，有前哨兵的功用，也具有啟動T細胞活性的功用。
- 「合併化學治療或其他治療一併給藥，副作用增加有限，卻可換來更佳的癌症控制率與病人的存活機率。」李冠德指出。
- 人的身體為了抵抗外來感染異物入侵威脅，如病毒，細菌，黴菌等等，有一套防禦機制，為所知免疫系統。
近年来的研究已证明B细胞在肿瘤免疫原性和对ICB的应答方面也有作用。 肿瘤中存在的B细胞与黑色素瘤和肾细胞癌患者对ICB新辅助治疗的更好应答相关（Cabrita et al., 2020; Helmink et al., 2020）。 在应答者的肿瘤中，肿瘤浸润的B细胞群富集记忆性B细胞；相反地，在无应答的肿瘤中，初始B细胞数量更为突出（Helmink et al., 2020）。 同样，在软组织肉瘤中，富含B细胞的TLSs的存在与对PD-1抑制剂的更好应答相关（Petitprez et al., 2020）。 然而，可能包括许多潜在的机制，例如记忆B细胞和B细胞来源的细胞因子通过抗原呈递激活T细胞以及通过产生抗肿瘤抗体作出潜在贡献。 癌症免疫系統 未来的研究需要确定这些细胞的确切作用机制以及在使用不同免疫检查点抑制剂情况下TLS的组分。
癌症免疫系統: 乳癌的免疫治療現況
CD5在树突状细胞上的表达与人类效应辅助CD4和细胞毒性T细胞启动的程度直接相关。 树突状细胞中CD5表达的选择性缺失阻止了荷瘤小鼠对ICB治疗的有效反应，导致肿瘤免疫排斥缺陷。 该缺陷与CD5+++lo T细胞的活化有关，包括CD5loCD4 T细胞和效应功能差的新抗原特异性CD5+loCD8 T细胞。 同时，我们检查了黑色素瘤患者的活检，发现CD5 + hi Tcell频率与CD5 DC密度一致。
相較於手術、放化療透過外力來殺害癌細胞，免疫治療的概念就是利用自體免疫功能來攻擊並殺死癌細胞，人體細胞本有正常生命週期，逐步老化死亡，免疫系統也會協助清除體內老化的細胞。 由於癌細胞會透過特殊的機制躲避免疫細胞的攻擊，免疫治療的原理就是透過藥物阻斷癌細胞的躲避機制，或者想辦法增加免疫細胞的數量與活性，重新刺激活化體內的免疫系統，發揮清除或毒殺癌細胞功效。 免疫療法被視為未來治癌的曙光，目前包括抗體藥物及細胞療法兩大趨勢，抗體藥物已發展10年，而細胞療法在台灣則剛起步。 國衛院癌症研究所副研究員級主治醫師、成功大學醫學院腫瘤科副教授張光裕指出，免疫療法費用相對昂貴，若使用抗體藥物可獲健保給付建議先使用，細胞療法必須多方面考慮，經濟負擔和藥效都是重點。 在這裡我們主要會討論到的癌症免疫治療藥物，以免疫檢查點抑制劑為主，因為免疫檢查點是大多數癌細胞逃避免疫系統的主要方式，我們先來看看這類的藥物是怎樣重新活化免疫系統，消滅癌細胞。 然而，肿瘤细胞表面完全没有PD-L1的表达，就无法使用PD-1/PD-L1阻断剂治疗吗？
癌症免疫系統: 免疫系統 vs. 癌細胞
炎症的双重作用在临床中也变得明显，免疫缺陷患者更常被诊断为癌症。 有趣的是，长期使用抑制免疫系统的非甾体抗炎药（NSAIDs）与降低癌症风险有关。 由于基质细胞能表明组织已经被修复了，这或许就是免疫系统已经在对抗疾病方面取得了部分成功，而疗法或许能为彻底根除癌症提供一定的帮助。 癌细胞用来操控免疫细胞的特殊细胞信息或许也是一种潜在的药物靶点，而破坏这种信号传递从理论上来讲或许能促进机体的免疫系统产生反应并攻击癌细胞。 這個疫苗名稱為OBI-822/OBI-821，目標是誘使刺激病人的B細胞產生針對Global-H專一的抗體，而Global-H是一種在許多癌細胞表面都會表現的醣蛋白，當抗體結合在癌細胞表面，便能活化免疫系統來清除癌細胞。
另一項重大的突破是 創造了修飾T細胞受體的基因，使T細胞產生特殊 的蛋白受體，能認知癌細胞上表達的抗原，因此 產生專一的殺傷力，這就是CAR-T。 目前已經成 功應用在B細胞淋巴瘤及急性淋巴球白血病，上述 二項突破已在前二期本會的會訊介紹過。 IrAEs包括70多种不同的病理，影响几乎所有器官系统，包括神经系统、泌尿生殖系统、胃肠系统、肺系统、心血管系统及皮肤系统（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 尽管患者的病理严重程度不一致，但免疫相关的不良反应可能很严重，甚至在某些情况下是致命的（Wang et al., 2018a）。 IrAEs非常常见，在超过90%的患者中会出现低级别的不良反应，产生严重不良反应（3-5级）的患者比例在20%-60%之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。
癌症免疫系統: 台灣癌症基金會-FCF
此外，内皮细胞可以表达PD-L1，从而进一步削弱肿瘤微环境中T细胞的功能（Eppihimer et al., 2002）。 与这些研究一致，抗血管生成抗体与检查点抑制剂相结合的治疗策略已显示出增强抗肿瘤免疫反应的显著效果（Fukumura et al., 2018）。 DNA错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）等遗传缺陷易使肿瘤细胞积累体细胞突变，并与TMB增加（Lengauer et al., 1998）及对ICB敏感性上升有关（Le et al., 2017）。 虽然这些研究表明高TMB在肿瘤对ICB的应答中起主要作用，但其与ICB应答之间的关系十分微妙。 事实上，已证明肿瘤内新生抗原的分布和组成是黑色素瘤和NSCLC患者对治疗响应更有力的标志物（McGranahan et al., 2016）。 此外，遗传和表观遗传缺陷可诱导肿瘤细胞免疫逃逸的一些机制，进一步影响对ICB的应答。
然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。 未来的研究有必要了解这些因素的个体和集体作用，并将有助于开发新的诊断、预后和治疗策略，以解决目前与ICB相关的局限性，改善癌症患者的预后。 在癌症的发生和发展过程中，肿瘤不断进化并可能呈现出各种机制来逃避肿瘤免疫监视及抑制抗肿瘤免疫反应。 在生理条件下，免疫检查点分子调控免疫系统，在感染或其它威胁成功缓解后减弱免疫反应。
癌症免疫系統: 癌症可由「性」而起 防HPV做對了嗎？
消炎抗癌疗法可以防止有癌变趋势的细胞发展为真正的癌细胞，或者阻止癌细胞在体内扩散。 在《癌症生物学（修订版）》中，魏因贝格博士认为，肿瘤并不是一个简单的畸变细胞集合体，它还具有一个供养其生长的系统、一个适于肿瘤生长的微环境以及呈网状分布的血管。 在人体内，肿瘤被认为是最“自私的”，它既不参与血液的输送，也不会清除体内毒素。 重申我在前一章所提到的，巴達克珊醫師贊同我所說的癌症新陳代謝理論，同意癌症的真正成因，是因給予健康細胞的氧氣不足而引起的粒線體失能，因上述情況所導致的三磷酸腺苷缺乏，再加上免疫力停止運作，製造了癌細胞蓬勃生長的絕佳環境。
癌症免疫系統: 醫療及健康保險
會讓免疫力過度反應，主要的環境誘發因子眾多，其中情緒壓力，外在的空氣污染等也是影響因子，病理機轉為免疫細胞對外來物質就產生抵抗反應，容易產生過敏、身體長疹子、蕁麻疹、打噴嚏、眼睛搔癢等不適症狀。 短時間因為睡眠不足、飲食不良、缺乏運動和暫時性的壓力，容易造成免疫系統低下，讓免疫系統無法有效辨識或是抵抗外來病菌時，而讓身體出現發炎和感染反應，容易導致反覆感冒、口角炎、慢性發炎等。 （7）DC在淋巴结加工处理抗原，呈递抗原肽，即形成肿瘤相关抗原肽-HLA分子复合物、提成给体内未成熟的T细胞。 带有与抗原肽相应受体的TCR识别该抗原肽并通过共刺激分子被激活，大量扩增该抗原肽特异性的T细胞。
癌症免疫系統: 疫苗
在肿瘤消除阶段，NK细胞发挥着强大的肿瘤杀伤作用；NK细胞分泌CCL5和XCL1可促进传统DC（cDC）向TME的募集，从而增加抗肿瘤T细胞的启动和激活，刺激整体效应免疫反应。 此外，NK细胞、效应T细胞和抗肿瘤巨噬细胞之间通过在肿瘤部位分泌IFN-γ和TNF-α相互作用，促进CTL分化，增加巨噬细胞吞噬，增加细胞毒性cMET+中性粒细胞的招募，增强NK细胞的细胞毒性能力。 巨噬细胞和树突状细胞上的模式识别受体Dectin-1识别肿瘤细胞上的N-聚糖结构，激活负责增强NK细胞杀伤能力的IRF5通路。 此外，CX3CR-1+巡逻单核细胞通过向转移部位招募NK细胞来抑制转移进展，然后NK细胞衍生的IFN-γ将巨噬细胞重新编程为肿瘤杀伤效应巨噬细胞状态。 研究者Ben 癌症免疫系統 Stewart说道，本文研究是一个很好的案例，这说明我们能从一份组织样本中获得多少信息，通过将单细胞空间转录组和组织学数据进行结合后，研究人员就能更好地理解霍奇金淋巴瘤是如何精确躲避宿主机体的免疫反应的。
目前一般會將腫瘤組織有高度表現的 PD-L1、腫瘤基因突變負荷量（Tumor Mutation Burden，TMB）、以及腫瘤微衛星不穩定（Microsatellite Instability High，MSI-H）列為重要的免疫治療的重要參考指標。 不過這些免疫療法的預測性生物標記（Predictive Biomarker），但在不同癌症種類的預測效果並不一致，仍需要更多臨床試驗數據來佐證。 它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。 肿瘤免疫逃逸机制可归纳为肿瘤细胞自身修饰和代谢及肿瘤微环境的改变。 这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型，如不能表达MHC分子，或不能产生肿瘤肽。
期以更健全的體制，創造更多元的服務，陪伴全台的罹癌家庭，在抗癌路上能走得更踏實穩健。 鄭鈞文醫師提醒，一般民眾感冒時若發燒，約1-2天就會退燒，若2-3天仍未退燒，或反反覆覆退了又燒，建議要就醫進行進一步檢查。 建議患者可直接到醫院尋求感染科，如果醫院沒有設置感染科，可看一般內科、風濕免疫科。 若有體重減輕、癌症家族史，也就是癌症風險較高的族群，則可選擇腫瘤科。 科研人员检查癌症病人的免疫能力都是比较低的，所以，要注意维护我们的免疫功能，以防御癌症。
方法是：研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多，發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。 免疫細胞療法在近十多年來已陸陸續續在癌症 病人使用，特別是在日本及中國大陸。 中國大陸 雖然起步較晚卻發展最快，但在品質管控方面卻 癌症免疫系統 不像日本中規中矩，以致去年發生魏則西事件， 該事件指出細胞免疫療法的過度濫用及不實宣 傳，及對品管的忽視造成死亡事件，迫使大陸政 府一時間封殺所有的細胞療法（包括：幹細胞及免疫細胞）。 半年後在制定完整的法規要求後， 先開放幹細胞療法，但必須在臨床試驗的名目 下，並由有規模的醫學中心來執行，至於癌症免 疫細胞療法至今仍未開放。 免疫療法是訓練人體自己的免疫系統攻擊癌細胞，當癌細胞突變、變得與正常細胞不同，反而更容易被免疫系統偵測辨識，達到徹底殲滅癌細胞的目標。
團隊指，新發現可作為生物標記，通過阻斷IFN-I訊號，或可增強免疫治療療效。 李博士團隊的研究切入對象是粒線體內一個多功能的Lon蛋白，此蛋白除了是蛋白酶、蛋白的護航者—伴護蛋白（chaperone），還可結合粒線體DNA（mtDNA），調控mtDNA的穩定與代謝。 先前研究團隊已發現，在癌細胞內，粒線體Lon誘導活性氧濃度增加，進而開啟p38-NF-κB發炎訊息傳導，並分泌出許多的發炎因子，促使癌細胞轉移。 接著更進一步發現，在慢性發炎的環境中，癌細胞Lon能誘導被認為是抑制腫瘤生長的干擾素相關基因（interferon-stimulated gene, ISG），於是研究團隊推測，癌細胞在慢性發炎的微環境中，演化出逃脫免疫反應的機制。
癌症免疫系統: 经修饰的 T 细胞
肿瘤细胞PD-L1和PD-L2与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上的PD-1相互作用被认为是肿瘤发生免疫逃逸的主要机制，因此是非常具有吸引力的治疗靶标。 此外，PD-1及其配体分别在TILs和肿瘤细胞上高表达，这表明与阻断CTLA-4相比，阻断该途径免疫毒副作用可能更轻。 轉化生長因子-β1（TGF-β1）是體內一種多功能蛋白，一直被視為促進腫瘤生長的重要因素。 研究人員發現腫瘤會通過分泌TGF-β1去抑制腫瘤中的先天性免疫系統，從而形成適合癌細胞生長的環境。 當TGF-β1信號通路中的生物分子Smad3蛋白被激活時，便會大幅抑制「自然殺手細胞 （Natural Killer 癌症免疫系統 Cell, NK 細胞）」的產生和功能。 免疫檢查點抑制劑可治療的癌症範圍廣泛，包含：黑色素瘤、非小細胞肺癌、晚期泌尿道上皮癌等，每項適應症都需要提供充分的療效及安全性臨床試驗證據，經食藥署審查通過後才會核准。
癌症免疫系統: 肺癌患者半數不曾吸菸？女生比男生容易罹癌？找到臺灣人肺癌關鍵成因
某些HLA类型与各种irAEs的发展有关，这些关联似乎具有疾病特异性 （Cappelli et al., 2019; Hasan Ali et al., 2019）。 为确定irAEs 风险患者，目前仍在进行多基因风险评分的相关研究，并需要对不同治疗方式和恶性肿瘤类型进行大规模关联研究 （Hoefsmit et al., 2019）。 肿瘤突变负荷在内的肿瘤因素可能与irAEs有关 （Bomze et al., 2019）。 目前，在没有任何实际数据指导的情况下，肿瘤学家需在进行检查点抑制剂治疗时权衡该疗法的效益与发生irAEs风险之间的利弊。
