回顾性数据表明，对正在接受ICB治疗的患者使用非选择性β受体阻滞剂可提高总生存率 （Kokolus et al., 2017），这促进了临床研究中β受体阻滞剂与ICB的联合使用 （Gandhi et al., 2021）。 其它与癌症相关的治疗方法（如化疗药物、抗血管生成药物和放疗）可以被认为是暴露组的一部分。 大量证据表明，这些疗法可以通过多种机制诱导剂量依赖性的免疫调节作用。 例如，低剂量的环磷酰胺和吉西他滨可以分别减少Tregs和髓系抑制细胞的数量 （Lutsiak et al., 2005; Suzuki et al., 2005）。 一些化疗药物也被证明可增加PD-L1的表达 （Fournel et al., 2019; Peng et al., 2015）。 此外，化疗药物的细胞毒性作用可促进抗原呈递，增强抗肿瘤免疫反应 （Nowak et al., 2003）。
这些抗体比化疗中使用的细胞毒性药物具有更高的选择性，但它们仍会引起严重的副作用，因为抗体靶标也存在于健康细胞上。 截图来源：药融云中国药品批文数据库尽管癌症免疫疗法是目前重要治疗手段，但耐药后的患者依然面临「无药可用」的绝境，无法挣脱化疗成了最大的弊端。 如免疫治疗双子星O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了多个适应症。 与罗氏的PD-IL2v不同，信达生物IBI363的 IL-2经过改造后保留了CD25活性，以最大化疗效和高选择性，同时减少对βγ结合以降低系统毒性。 两款药物各有特色，期待后续临床研究顺利进行，早日为更多患者带来创新的癌症免疫疗法方案。 癌症的免疫疗法起源于19世纪90年代末，当时一位名叫William B.Coley的博士发现，感染某些细菌的癌症患者有时会导致肿瘤消退甚至完全缓解。
癌症免疫疗法: 分子靶向治疗
除了以上这些被研究的热点分子外，在过去的十年，一些新的免疫检查点分子也已进入研究视野（图1），其作用机制及作为治疗靶标的潜力在一定程度上得到了验证。 在没有化疗组的情况下，Ad-oIL-2+CAR-o9R T 细胞抑瘤效果更加明显，肿瘤完全消退率为 42%。 此外 CAR-o9R T 细胞在体外对胰腺癌细胞也显示出优越的抗肿瘤功效 (Fig. 7c)。 研究人员将 γc 家族细胞因子的受体 ICD 模块替换为 orthoIL-2Rβ 的 ICD 模块，改造出 o4R、o7R、o9R 和 o21R。
过继性免疫细胞疗法可分为工程 T 细胞受体 治疗、嵌合抗原受体 T 细胞治疗、自然杀伤细胞（NK）治疗和肿瘤浸润淋巴细胞 治疗。 本文研究是2015年研究人员所进行的平台试验研究的最新成果，该试验旨在研究胰腺癌患者在手术前（新辅助治疗）和手术后（辅助治疗）进行免疫治疗的疗效。 这一平台试验能促使研究人员利用试验所产生的数据来在相同临床试验中推动治疗胰腺癌免疫疗法的开发。 该项研究中指出， P4靶向肽可重新启动EBV阳性鼻咽癌细胞中潜伏的EB病毒，增加其嗜乳脂蛋白BTN2A1和BTN3A1，从而增强了可在体外扩增的Vδ2 T细胞介导的细胞毒性。 研究显示过继的Vδ2 T细胞在小鼠体内能有效抑制鼻咽癌肿瘤的生长。
癌症免疫疗法: 癌症人生：我们用免疫疗法抗癌
作为免疫正常化疗法的代表，抗PD疗法具有广泛的治疗效果和较小的毒性，自带显著优势，很适合与其他疗法联合治疗。 虽然联合治疗是治疗癌症的一种流行的当前策略，但这种策略很大程度上是由临床癌症护理，企业融资和市场竞争的需求组合推动的，基于科学理由的有限。 癌症免疫疗法 目前正在进行的超过1,500项临床试验将抗PD疗法与几乎所有可用的癌症疗法相结合，包括化学疗法，放射疗法，溶瘤病毒，靶向疗法和其他免疫疗法（Tang等，2018）。
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癌症免疫疗法: 癌症免疫疗法：PD-L1“组新CP”！罗氏$2.5亿收购，信达2款布局中
具有供体 KIR 的 NK 细胞在接触并识别肿瘤细胞上的 HLA 受体后释放穿孔素和颗粒酶，从而导致肿瘤细胞凋亡。 CCAR 改造的 癌症免疫疗法 NK 细胞：有四代不同的 CAR，它们向 NK 细胞传递刺激信号。 通过基因工程修饰，CAR可以结合肿瘤特异性抗原表达在NK细胞表面。
DNA错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）等遗传缺陷易使肿瘤细胞积累体细胞突变，并与TMB增加（Lengauer et al., 1998）及对ICB敏感性上升有关（Le et al., 2017）。 虽然这些研究表明高TMB在肿瘤对ICB的应答中起主要作用，但其与ICB应答之间的关系十分微妙。 事实上，已证明肿瘤内新生抗原的分布和组成是黑色素瘤和NSCLC患者对治疗响应更有力的标志物（McGranahan et al., 2016）。 此外，遗传和表观遗传缺陷可诱导肿瘤细胞免疫逃逸的一些机制，进一步影响对ICB的应答。
癌症免疫疗法: 临床治愈卡特总统晚期癌症，对多种肿瘤有效的免疫药到底是什么药
乔治-斯派尔-豪斯、法兰克福大学医院和法兰克福歌德大学的研究人员现在已经能够在患有肝癌的小鼠身上证明这一点。 总体而言， 人淋巴组织中CD5 DC的增加与效应T细胞质量的标志物以及患者总生存期一致。 因此，利用DC上的CD5可能是提高针对多种肿瘤的免疫疗法疗效的有希望的途径。
这类从“内部入手”的药物也可以向那些从外部作用的药物一样引发免疫反应。 癌症免疫疗法 一项相关的试验由丹娜—法伯的 David Weinstock博士（David Weinstock, MD）带领，他发现：大剂量的化疗药物环磷酰胺（cyclophosphamide）不仅能直接杀死癌细胞，还在癌细胞上激发了一种免疫攻击。 近期的临床试验显示：将检查点抑制剂与其它药物结合可产生令人赞叹的结果，对检点抑制剂单药没有反应的癌症病种尤甚。 丹娜—法伯带领的一项试验发现：在难治性卵巢癌患者中，将一种检查点抑制剂与一种名为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP inhibitor）结合，其疗效远高于两种单药治疗的效果。
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人源化小鼠模型或外植体3D培养模型或许有用（Jenkins等，2018，Sanmamed等，2016，Zitvogel等，2016）。 由于我们刚刚开始了解肿瘤微环境在免疫应答调节中的复杂性，很明显，这种人类癌症的TIME分类是初步的，这也可能引发更多的问题而不是答案。 例如，在II型和III型TIME中，我们不知道哪种TIL成分和其他调节细胞将决定免疫疗法的结果和反应。
与这些研究相反，其它报告表明，在一些患者中，PD-L1表达缺失时，仍旧可以获得持久的响应（Daud et al., 癌症免疫疗法 2016）。 值得注意的是，如何定义PD-L1阳性及评估手段的差异性有可能是试验结果不一致的原因，这意味着这些指标的评估需要进一步标准化。 目前，仅小部分患者能对免疫检测点抑制剂持久响应，并且在不同的癌种间变化很大。
