虽然在临床试验中观察到PD-1抑制剂毒性低于CTLA-4的，但其发生率高于临床前模型预测的结果（Hirano et al., 2005）。 迄今为止，这些抗体已被批准用于治疗不同的肿瘤（表 1），同时还有更多抗体正在试验中。 就像有人抽菸、喝酒樣樣來，什麼事也沒有；有人生活作息正常、不抽菸、不喝酒，卻罹癌的道理一樣。 為了改善T細胞的功能，科學家藉由基因改造的技術，將腫瘤抗原嵌合在T細胞上，於是T細胞好像裝上雷達，可精準殲滅癌細胞，這就是免疫細胞療法的當紅明星「嵌合抗原受體T細胞療法」 （CAR-T，chimeric antigen receptor T cell）。
當體內出現癌細胞時，人體免疫系統的T細胞能準確地消除異常細胞，不會「誤殺」自己人。 免疫系統聰明的自我辨認功能，部分來自兩種蛋白質：「CTLA-4」和「PD-1」，它們是免疫系統中「剎車」系統，這是由艾利森與本庶佑分別研究發現的，二位在2018年共同獲得諾貝爾醫學獎殊榮。 「人體老化出現疾病最基本的因素就是自由基。」楊友華說明，自由基會損傷人體的細胞、破壞免疫功能和產生血管老化，其中免疫功能的損傷會導致過敏體質、體內發炎，增加慢性疾病癌症風險，而血管老化損傷，則會提高動脈硬化、高血壓、心肌梗塞等風險。
免疫系統癌症: 抗癌真心話
總之，CAR-T細胞治療目前雖然不夠完美，但是已經取得可觀的成就，可以控制甚至治癒復發難治的血液惡性病。 療效更好，副作用更少的 CAR-T細胞也已在研發，台灣目前也有生技公司與醫學中心積極發展中，前景可期。 CAR-T 細胞發展成功的歷史包含了研究者的強烈動機，毅力與機緣，值得做一個簡單的回顧。 美國研究學者Carl June原本是在做 AIDS(後天免疫不全症候群) 的研究，探討如何讓 免疫系統癌症 T 細胞活化去攻擊引發AIDS疾病的HIV病毒。 1996年，他的妻子得到卵巢癌，他轉向研究如何讓T細胞去攻擊腫瘤細胞，研究初見曙光，未能實際應用，他的妻子在2001年過世，隨後的實驗室研究雖然成功，但是觀念太先進，沒有商業公司願意投資，也得不到政府單位的研究補助計畫。 恰巧有個美國富豪女兒因乳癌過世，傷痛之餘，成立一個贊助癌症基因研究的基金會ACGT，給了Carl June 1百萬美金的研究贊助，進行了人體實驗。
診斷類風濕性關節炎，一是檢驗血中是否有類風濕性抗體因子，約有7到8成的患者血中可驗出此因子，另外則是檢驗Anti-CCP（抗環瓜氨酸抗體），約有90%到95%的敏感度。 這兩種抗體驗出，代表可能罹病，醫師會從上述檢驗結果配合患者症狀，綜合研判是否罹患此病。 此病主要是免疫系統攻擊唾液腺和淚腺，病患常覺得口乾舌燥，甚至吞嚥困難，也會因口乾而併發蛀牙、牙齦發炎或口腔黴菌感染。 眼睛則因缺乏淚液滋潤，常覺得眼睛不舒服，有異物或灼熱感，甚至會疼痛。 患者在確診後，第一階段會先用在此次新冠肺炎疫情中爆紅的羥氯奎寧治療，因為羥氯奎寧藥效溫和，也有多年使用經驗。 不過，由於主要是控制輕症，患者的普遍反應是效果不明顯，不容易感受到病情差別，所以醫囑服從性不高。
免疫系統癌症: 健康生活
雙和醫院婦產科主治醫師蘇茗軒 清單參考資料／台灣婦產科醫學會 當新生命悄悄降臨，必然將為孕媽咪帶… 是否对我的癌细胞进行了检测，以确定单克隆抗体治疗是否有益？ 对癌细胞进行检测通常可以判断单克隆抗体治疗是否有助于治疗您所患的特定癌症。 您多久接受一次单克隆抗体治疗取决于您得的癌症类型和您正在服用的药物。 一些单克隆抗体药物可以与其他治疗结合使用，例如化疗或激素疗法。 某些药物兼具两种单克隆抗体，其中一种会附着到癌细胞上，另一种附着到特定的免疫系统细胞上。
在许多情况下，新生抗原具有免疫原性，不受自身耐受机制的保护（Schumacher and Schreiber, 2015）。 此外，肿瘤遗传异常可促进自身抗原高于正常水平表达，或在正常生理条件下缺乏这些抗原的位置表达。 肿瘤组织中新生抗原和异常自身抗原的表达可吸引T细胞消除肿瘤细胞，进一步诱导免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤免疫反应。 因此，肿瘤突变负荷（TMB）量化为肿瘤基因组编码区各种突变的总数，已被用作确定肿瘤抗原性和阐释对免疫检查点抑制剂的应答或耐受性的标准。
免疫系統癌症: 免疫力不是越高越好
細胞治療的成功發展很令人振奮，但是也有其缺點及侷限性，最大的問題是治療時可能產生嚴重的副作用，包括細胞激素釋放症候群以及神經毒性，嚴重時可能危及生命，常會需要進入加護病房照護。 雖然有一部分的病人在使用此治療後，可以治癒，許多時候CAR- T只是過渡性治療，後續仍然需要異體造血幹細胞移植來治癒病患。 還有目前的效用僅限於血液惡性病，對於固態腫瘤的治療，仍有甚多困難未能克服。 然而累積過去10年的研究與臨床經驗，癌細胞對CAR-T產生抗藥性的原因，研究者已經有相當了解，將來應該可以發展出療效更佳的新一代 CAR- T細胞。 治療的副作用也期望能有改善，毒性較低，有些新的CAR- 免疫系統癌症 T細胞甚至有加上可以調控的裝置，例如新的Liso-cel (BREYANZI ) CAR- T 細胞上另外裝有EGFRt受體，如果CAR-T 細胞毒性太大，可以注射藥物 殺死CAR-T細胞。 免疫系統癌症 此外，CAR-T需要取病人本身的淋巴細胞，量身訂做，所以製造過程費時費事，造價高昂，目前已在發展製造大家可以公用的CAR-T細胞，或 CAR-NK細胞，應該可以降低價格，隨時方便使用。
虽然其它抗癌疗法（包括化疗和放疗）相关毒副作用发生的时间进程通常可预测，但irAE发生的时间点差异很大，有些是在治疗后几天至几周开始，有些在治疗后几个月才开始（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 IrAEs 影响的系统范围、严重程度、发生的时间在不同药物之间都会发生变化，尤其是在抗CTLA-4药物和抗PD-1/PD-L1药物及其组合之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 所有治疗irAEs成功的案例均依赖于对病理学的早期认知及多学科专家团队共同探讨的积极有效的治疗方案（Haanen et al., 2018; Puzanov et al., 2017; Thompson, 2018）。 许多因素参与调节肿瘤免疫的动态过程及对免疫检查点抑制剂的应答。 研究者们已对宿主固有因子（图左所示），包括肿瘤细胞和肿瘤微环境固有因子、宿主基因组和表观基因组、宿主免疫以及其它免疫调节因子（全身因素及微生物）进行评估。 近来，宿主外在因素，即暴露组（图右所示），在调节肿瘤免疫中的重要性及其对检查点抑制剂的潜在影响正越来越被了解，尽管很复杂但仍需全面的研究。
免疫系統癌症: 癌症基因檢測上線 精準治癌免花冤枉錢
细胞因子如IL-2和IL-12先前被引入以增强肿瘤内淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫；然而，它们也同时产生严重的毒副作用（Panelli et al., 2004; Sangro et al., 2004）。 这些并发症激发了研究者们努力重新设计用于治疗目的的下一代细胞因子，目前正在进行试验，并已在临床前研究中与ICB联合使用展示出了有益的效果（Klein et al., 2017; Sun et al., 2019）。 適度運動可以增加免疫細胞的活力，在對抗入侵的病菌及摧毀體內癌細胞的時候更具攻擊威力。
例如在全身紅斑性狼瘡（SLE）病人所出現的抗核抗體（antinuclear antibody, ANA）已成為診斷SLE的重要指標；而在SLE病人所出現的抗DNA抗體（anti-DNA antibody）則與疾病的活動性及腎臟炎的致病性有密切的關係。 免疫系統癌症 預備進行CAR-T治療病人本身的情況，則一般選擇年齡70歲以下，但不是絕對要求。 考量CAR-T治療的神經系統毒性，一般會要求白血病與淋巴瘤沒有侵犯到腦部，但也有一些病例顯示腦部腫瘤仍可被CAR-T有效治療。
免疫系統癌症: 台灣好報
原發性修格蘭氏症候群 (primary sjögren’s syndrome)俗稱 ”乾燥症”，它不同一般的乾燥症是一種外分泌腺的自體免疫疾病。 病人除了口乾和眼乾以外，血中經常有抗SSA或抗SSB抗體，病人的外分泌腺 (腮腺、頜下腺或淚腺)也可以發生腫大的現象，嚴重者內臟器官也會被淋巴球侵犯造成間質性肺炎、間質性腎炎或自體免疫肝炎等，在高加索人(俗稱白種人) 經過長期追蹤大約有6-8 %的病人會罹患淋巴癌。 健保限制是當前較困擾的問題，病人要在無法做化療時或身體不適合進行化療時，才能申請免疫治療給付，且被要求只能單用，即便在一線免疫合併化療能快速緩解病情，卻被健保排除在外。 且近幾年合併策略已被國際認可，政府應與時俱進，能再放寬條件，不要只限單用，也可考慮採部分負擔，例如病人負擔三成，健保七成，讓病人有機會接受最好的治療。
免疫治療的種類，相關藥物與治療方式很多，本文主要談的是免疫細胞治療，也就是跟藥物無關，是運用身體的免疫細胞來進行的治療方式。 隨著全球醫藥技術的提升，癌症免疫治療已成為抗癌不可或缺的重要手段之一，但什麼是「癌症免疫治療」呢？ CAR-T 細胞在治療急性 B 淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，簡稱 免疫系統癌症 ALL）時效果非常顯著，對晚期患者有效率達 90% 以上。
免疫系統癌症: 三類「免疫檢查點抑制劑」 阻斷與癌細胞結合
这就像用除草剂维护草坪一样，任何对除草剂产生抗性的杂草能存活下来并茂盛的成长。 但由于癌细胞起源于患者自身的细胞，这使得免疫系统很难识别出癌细胞。 癌细胞表现异常，所以免疫系统很可能识别他们为异物并杀死他们。 免疫细胞识别癌细胞表面的小分子”旗帜“，称作肿瘤特异性抗原 (TSAs/ TAAs),然后杀死这些癌细胞。 研究者们对开发其它新方法来克服对ICB的耐药性越来越有兴趣。
- 如你曾對BioNTech疫苗「復必泰」或其活性物質或其他成分有過敏反應，便不應接種復必泰。
- 例如患有艾滋病的病人，其体内免疫能力遭到艾滋病病毒的破坏，因此，这些人约有1/3是因为患癌症来到医院就医的。
- 同样地，放射也可以通过丰富抗原肽来增强肿瘤的抗原性 （Reits et al., 2006）。
- 不幸的是，发生过irAEs的患者未来对免疫治疗的选择非常受限，这最终会影响他们的预后。
虽然一些研究表明没有影响（Horvat et al., 2015），但在治疗的初始给予大剂量类固醇与生存率降低有关（Arbour et al., 2018）。 各类型的先天性和适应性免疫细胞存在于肿瘤微环境或渗入肿瘤微环境中。 这些免疫细胞和肿瘤细胞之间的动态互作决定了肿瘤的免疫状态，并能促进或抑制肿瘤对ICB的应答。 肿瘤免疫特征可分为“冷”或“热”肿瘤，或更精准地分为“免疫炎症型”、“免疫豁免型”或“免疫沙漠型”肿瘤（Chen and Mellman, 2017）。 免疫炎症型肿瘤的特点是含有大量的CD4+和CD8+T细胞并能浸润到肿瘤中，它们通常（但并非总是）与对ICB的良好应答相关。 免疫豁免型和免疫沙漠型肿瘤分别根据有T细胞出现但未浸润进肿瘤及无T细胞来定义，并且它们对ICB不应答（Chen and Mellman, 2017）。
免疫系統癌症: 免疫系統的作戰策略
另一個自然殺手細胞（Natural killer cell，簡稱NK）的療效常被質疑。 NK細胞屬於免疫系統的先鋒部隊，辨識能力較差，只會簡單區分「不是朋友，就是敵人」，不像T細胞可以精準辨識敵人特徵。 DC發現癌細胞後，會指揮作戰部隊，一般稱之為T細胞，由T細胞上戰場，負責殺敵的任務。 然而，T細胞又細分為不同小隊，真正能打仗的是殺手型T細胞。 「為了讓DC能夠不斷更新腫瘤的最新面貌，我們將培養後的DC直接打在腫瘤組織，而且每隔一段時間，就重新輸入，以更新最新腫瘤抗原。」Mr. J所使用的HITV療法、獲得技術授權的博惠生技公司院長蘇立安解釋。
即使調查顯示逾7成癌症病人稱免疫治療效果比預期好﹐但其價格之高，未必能令大眾受惠。 但免疫系統也存在盲點，因為癌細胞是從正常細胞突變而來，可以欺騙免疫淋巴細胞﹐令免疫系統未能及時偵測，又或因為各種原因，免疫系統反應不足以殺死癌細胞。 您的身体通过制造控制免疫系统细胞活动的蛋白质使免疫系统不会过度活跃。 单克隆抗体可以干扰这一过程，使免疫系统细胞可以不受控制地攻击癌细胞。
