此外，一些黑色素瘤患者接种癌症疫苗后出现了与客观肿瘤缓解相关的白癜风症状（自体免疫的标志），表明肿瘤缓解和自体免疫往往是相关联的（Overwijk和Restifo，2000）。 随着新抗原肿瘤疫苗的出现，这种策略又重新获得关注，催生了对具有更高T细胞亲和力且不产生中心耐受性的新抗原的需求（Ott等，2017，Sahin等，2017）。 免疫治疗癌症 免疫治疗并不是想象中的神药，如果对病人不加选择，全部使用单药免疫治疗，总有效率仅有20～30%，也就是说大部分病人使用后是无效的。
约30%鼻咽癌治疗后仍然会出现复发或转移，或者有部分患者初诊时即为转移性鼻咽癌。 在中国CSCO指南中，卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗联合顺铂+吉西他滨三药联合方案已经用于复发/转移性鼻咽癌的一线治疗，卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗也写入指南。 免疫治疗癌症 目前已经发现一些可用于预测肿瘤高危的生物标记物，例如BRCA1/2基因突变阳性的患者乳腺癌和卵巢癌的发病风险更高。
免疫治疗癌症: 肿瘤免疫治疗分类
总之，从这些研究中可以得到，免疫调节剂的剂量可导致免疫疗法与TME之间完全不同的相互作用。 在肿瘤免疫治疗中趋化因子的总体疗效比其他免疫疗法逊色，这意味着针对单个趋化因子不足以募集足够的淋巴细胞来完全控制肿瘤。 事实上，与免疫治疗时肿瘤中的趋化因子相比，原文作者实验室发现有些关于T细胞迁移的趋化因子明显不同（未公布数据）。 细胞因子可直接激活免疫效应细胞或刺激肿瘤基质细胞，以致为淋巴细胞的募集产生的趋化因子和粘附分子。
- 模拟CD40L与CD40结合的抗体已被开发，在体外和体内都可以激活免疫反应；此外，这类抗体已进入临床试验并显示出了充满前景的结果。
- 在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞获得多种突变，进而产生突变的蛋白质和多肽；这些突变的多肽可以作为新的抗原，称为新生抗原，区别于机体自身抗原。
- 最近的研究已证实细胞外囊泡（EVs），特别是EVs中的外泌体亚群，在肿瘤免疫和对ICB耐药中具有潜在作用（图2）。
- 在抗PD治疗的基础和临床研究中，最有趣但尚未得以解释的现象是在肿瘤微环境中重置/重新编程抗肿瘤免疫的能力。
- 治疗前肿瘤内PD-L1的表达水平在黑色素瘤和NSCLC等多种肿瘤类型中与抗PD-1和抗PD-L1抗体的应答相关（Herbst et al., 2014; Reck et al., 2016; Topalian et al., 2014）。
- 增强免疫疗法可以通过血液分析更容易地监测其全身作用但是这里却不行。
本文编译作者Paul认为这些数据表明TME不仅可以阻止T细胞进入肿瘤，并且能够迅速降低其浸润肿瘤的活性。 CAR-T细胞的整体概念是，T细胞可以被改造以表达肿瘤特异性抗原的CAR，从而一旦识别到肿瘤抗原就可以激活T细胞。 CAR的典型结构是一个单链可变区（scFv）链接胞内的信号传导模块。 然后scFv与肿瘤抗原结合，在特异性抗原下CAR激活T细胞而不是MHC方式。 CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病的临床试验显示出了令人难以置信的疗效，完全缓解率近90%。
免疫治疗癌症: 癌症晚期為什麼棘手？
尽管肿瘤的遗传景观可有助于决定抗肿瘤免疫的能力，但免疫微环境可能会反过来影响肿瘤的遗传进化 （Jamal-Hanjani et al., 2017） （图3）。 在早期未经治疗的肿瘤中存在的各种免疫逃逸机制可能通过影响新生抗原和抗原呈递对进化中的肿瘤施加选择性压力 （Rosenthal et al., 2019）。 在DNA和RNA水平上抗原呈递中断或新生抗原耗竭的肿瘤亚克隆会遭受正向选择。 值得注意的是，肺腺癌中不同肿瘤区域的克隆多样性与CD8+T细胞在这些区域内的浸润呈负相关 （Rosenthal et al., 2019）。 在黑色素瘤等其它癌症类型中也观察到了这一点 （Mitra et al., 2020; Reuben et al., 2017）。
抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的IDO均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。 因此，IDO抑制剂能调节肿瘤微环境的色氨酸含量，避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制，成为潜在的免疫治疗靶点。 多项I/II期临床研究证实IDO抑制剂能够提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。 由于免疫检查点抑制剂治疗是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够解除免疫系统的抑制状态，因此免疫检查点抑制剂的相关不良事件包括几乎所有的器官。
免疫治疗癌症: 癌症晚期可以治癒嗎？！一篇弄懂癌症免疫治療
阿斯利康公司生产的这个药物，被用于有可能因为感染新冠病毒而转化为重症的高危人群，同时，阿斯利康公司表示这个抗体治疗还可以为那些无法使用常规疫苗、对疫苗反应不良或由于一些健康原因使他们面临更高风险的人群的替代药物。 比如，针对TGFβ信号增强的免疫排斥尿路上皮癌，免疫治疗结合TGFβ抗体能够一定程度上克服耐药；不过在肾细胞癌中，免疫抑制主要是由于髓样炎症，此时加入贝伐单抗则是合理的解决方案。 部分患者在最开始就不响应免疫检查点抑制剂，而另外少部分患者则是在使用免疫治疗之后逐渐出现耐药性。 考虑不同免疫区室和不同组织内的免疫条件，免疫治疗、肿瘤位置、原发瘤位置，这三者的组合相性可说是未知满满。 这里不再举更多具体的例子了，因为尽管转移灶的不同与预后之间有明确的联系，但临床上普遍并不考虑器官特异性的治疗方法。
之所以关注热肿瘤，正是因为这份温度与肿瘤对免疫检查点抑制剂（CPI）的反应息息相关。 随着抗PD治疗的成功，免疫正常化作为癌症免疫治疗的方法已经显示出巨大的希望。 确定每个患者中哪种抗肿瘤免疫缺陷占主导地位至关重要，因为对所有患者使用相同的策略显然是低效，昂贵和浪费的。 例如，在患有缺乏免疫细胞渗透的癌症患者中靶向局部免疫抑制途径（如B7-H1/PD-1途径）作为单一疗法可能是毫无意义的。 就近年来的临床报道来看，多种癌症患者在接受免疫治疗后会出现超进展（hyperprogressive disease），即病人在接受免疫治疗后，肿瘤生长速度不仅没有减慢，反而变得更快。 免疫检查点疗法（ICB）已经为多种类型癌症的治疗带来了翻天覆地的变化，而这种疗法的突破性进展，很大程度上得益于人们对肿瘤免疫逃逸机制的认知不断提高提高。
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尽管如此，基于信号在肿瘤免疫反应中的作用，已构建了将抑制信号通路与ICB结合起来加强应答的理论基础，这将在本综述后面详细讨论。 免疫治疗癌症 多项研究已表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）激活突变与肿瘤细胞PD-L1表达水平升高相关，进而在胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中导致免疫逃逸（Crane et al.，2009）。 由于磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺失导致的PI3K激活与黑色素瘤对PD-1抗体的较差应答相关，其可通过抑制PI3Kβ来逆转。 PTEN缺失降低了肿瘤中CD8+T细胞的数量和细胞毒性，也促进了对T细胞诱导的肿瘤凋亡的抵抗（Peng et al., 2016）。 我们都知道，肿瘤细胞的“精明”之处在于它可以通过免疫编辑来规避免疫识别，从而逃避免疫系统的攻击。 免疫编辑涉及免疫检查点分子的调节，如程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）。
肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。 理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。 但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展，其恶性程度渐进增加，并最终发生广泛转移。 虽然自身免疫性疾病的遗传决定因素众多 （Hoefsmit et al., 2019），但对irAEs的遗传易感性定义仍不太明确。
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免疫疗法现在发展十分迅速，短短几年就从实验室走入大众视野，从不被人看好的疗法成为现代的明星，也可能是未来的希望，并且这方面的发展依旧十分迅猛，取得的效果也越来越显著，给了人们对抗癌症新的可能。 简单点来说，其他的治疗方式就像是外界增援部队，帮助我们对抗癌细胞，而免疫疗法则像是直接空投了一批强力装备，让我们自己上，理解起来并不困难。 免疫治疗癌症 Talimogene laherparepvec（T-VEC）是一种溶瘤病毒，被假设用于增强三阴性乳腺癌对新辅助化疗的反应。 研究小组调查了他们从急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者以及健康供体获得的样本中分离出的T细胞的表型。 外泌体PD-L1和CD28的结合（AUC为0.85）也被证实具有较高的预测价值 （Zhang et al., 2020）。 进一步的纵向研究需要在更大的队列中开展，以验证外泌体PD-L1在ICB治疗中的预测和预后价值。
靶向治疗可以在任何设定的时间、在已知突变的基础上进行设计，并为每一个病人提供一个精确的和高度个性化的治疗方案。 然而，如何增强对免疫疗法有抗性的肿瘤患者的抗肿瘤免疫仍然是一个亟待解决的挑战。 热疗法为免疫治疗提供了一种重要的免疫辅助策略，其能够通过诱导免疫原性细胞死亡来重编肿瘤微环境，并促进对内源性免疫细胞的募集。 因此，针对于多种癌症的热免疫治疗策略也成为了研究者关注的重点领域。
免疫治疗癌症: 免疫治療的原理
TMB，肿瘤突变负荷；Tregs ，调节性T细胞；MDSCs，髓源性抑制细胞；CAFs, 肿瘤相关成纤维细胞；EVs ，细胞外囊泡；HLA，人类白细胞抗原；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；UV，紫外线。 虽然免疫检查点抑制剂（ICB）在癌症治疗方面已取得了前所未有的进展，但仅有一部分患者对其能响应，并且可能导致治疗中止的免疫相关不良事件（irAEs）也是一个棘手的问题。 因而，亟需深入了解影响ICB应答和毒副作用的患者内在和外在影响因素。 在过去十年，我们对影响肿瘤患者的内在因素（如宿主基因组、表观基因组和免疫）的理解有了很大的进步，对这些因素以及肿瘤和免疫协同进化有了更深入的了解。 此外，我们也开始了解急性暴露和累积性暴露（即暴露组） 对患者生理和治疗反应的影响（包括内在和外在）。 总体来说，这些是当下反应ICB疗效、耐药性及毒副作用的标志性特征，建立在这些特征上为患者寻求临床获益是非常有必要的。
这种情况下便出现了以CAR-T和CD3双特异性抗体为代表的合成免疫治疗。 前者为T细胞人工引入抗原，后者则借助抗体给T细胞和癌细胞说媒。 有研究表明，肿瘤可能会诱导抗原递呈机制的变化，包括JAK-STAT信号突变、MHC表达下调、抗原丢失等等。 炎症表型基于高PD-L1表达/高肿瘤浸润淋巴细胞，也就是通俗所说的“热肿瘤”。
免疫治疗癌症: 癌症預防
相较于其他的癌症治疗方式，免疫治疗主要是使用药物激活人体的免疫系统，产生效果是明显更快的。 并且，癌症治疗很多患者没能够挺住，都是因为一些治疗时候产生的副作用导致的，相对来说免疫治疗产生的副作用概率是最低的，也更安全一些。 免疫疗法和手术放化疗的针对目标完全不同，老三样主要针对癌细胞直接进行消灭，但是对于人体的副作用也很明显，也有不少患者在治疗中就没有挺过来，遗憾失去生命。 而免疫疗法针对的就是我们人体自身的免疫系统，主要就是通过药物强化人体免疫系统，依靠人体免疫力将癌细胞消灭。 这就好比汽车上的刹车，简单来说就是肿瘤细胞用PDL-1踩PD-1的刹车。
ICB治疗前肿瘤边缘和肿瘤内CD8+T细胞的存在与更强的治疗响应相关（Tumeh et al.，2014）。 Tregs通常被发现在肿瘤微环境和循环系统中大量存在，其鉴定可通过检测CD4、CD25及叉头框蛋白P3（FoxP3）转录因子的表达（Okita et al.，2005；Woo et al.，2001）。 临床前研究证实了Tregs在肿瘤免疫调节中的关键作用，在多种肿瘤中均证实Tregs缺乏可引起抗肿瘤免疫反应（Shimizu 免疫治疗癌症 et al., 1999）。
免疫治疗癌症: 肿瘤疫苗治疗 vs. 免疫治疗，从原理到机制，一文讲懂区别！
这些T细胞在肿瘤区域被专业的APCs激活，并对肿瘤特异性抗原产生应答; 然而，它们可能凑巧对在正常组织表达的类似肿瘤特异性抗原的多肽产生反应。 或者，当自体肽在肿瘤区域被抗原提呈细胞（APCs）的表位提呈时，原本静止状态的已经存在的自身免疫反应T细胞和B细胞可能被激活。 免疫检查点抑制剂可导致全身免疫系统的改变，包括细胞因子谱改变。 对于垂体机能减退，抗体介导的细胞毒性对正常表达在垂体腺上的CTLA-4起作用。
免疫治疗癌症: 免疫治疗与肿瘤微环境
非肿瘤组织中的这些免疫相关副作用可能在抗PD疗法下进一步升级（Larkin等，2015），这可以解释为什么抗-CTLA-4加抗PD疗法显示出协同毒性作用而不是叠加的抗肿瘤作用。 在肿瘤微环境中具有不同作用机制（例如，靶向骨髓细胞或其他免疫逃逸机制）的免疫疗法可能是抗PD疗法更好的组合伴侣。 重要的是，要更好地了解T细胞记忆形成是如何发展和协作的，不仅可以实现强效T细胞反应，还可以构建强大的T细胞记忆，确保持久的免疫反应。 根据目前可获得的数据，我们推测大多数（如果不是全部）晚期癌症患者并没有出现全身免疫缺陷，他们的免疫系统仍然能够工作，持续地将新产生的效应T细胞提供到肿瘤微环境中。
免疫治疗癌症: 需要協助處理索償？
免疫疗法则刺激这些免疫细胞，增强活力来对抗癌细胞，也能够产生一定的效果。 此外，病毒产生的GM-CSF充当信标，帮助将免疫细胞募集到肿瘤中。 这种蛋白GM-CSF会随着癌细胞最终的破裂而被释放至肿瘤微环境中，进而刺激临近的免疫细胞聚集并活化攻击癌细胞。 而随着癌细胞的破裂，各种肿瘤蛋白也随之被释放，免疫系统也因此能够辨认许多肿瘤相关抗原并对其产生记忆，从而可能避免未来癌症的复发。 近两年还有一个非常热门的细胞治疗的方法叫CAR-T技术，简单来说它就是一个人工制造的杀伤性细胞。
因此，新辅助免疫治疗不仅可以降低肿瘤分期，而且可以降低复发转移率，改善长期生存。 在这项新研究中，研究人员发现，免疫治疗后恶性肿瘤的成纤维细胞生长因子2 和β-catenin信号水平升高。 此外，小鼠模型表明，来自CD8+ T细胞的基因信号干扰素γ通过重新连接肿瘤的代谢途径导致超进展性疾病。
由于我们刚刚开始了解肿瘤微环境在免疫应答调节中的复杂性，很明显，这种人类癌症的TIME分类是初步的，这也可能引发更多的问题而不是答案。 例如，在II型和III型TIME中，我们不知道哪种TIL成分和其他调节细胞将决定免疫疗法的结果和反应。 免疫治疗癌症 除了IFN，还有其他细胞因子和分子途径可以调节B7-H1的表达吗？ 在类型I和IV中，是什么使肿瘤微环境阻止了免疫细胞TIL的进入，阻止免疫细胞TIL扩散的机制又是什么？
近年来，放疗、化疗和免疫治疗的综合运用给更多患者争取了非手术治疗的机会，一些敏感患者甚至有机会在标准治疗强度的基础上作一定减法，在保留优越疗效的同时显著减轻毒副反应、提高生活质量。 而“如何在治疗前精准筛选出治疗敏感和预后良好的患者”则成了亟待回答的一大难题。 检查点抑制剂可能要几个月才能生效，有时候还会造成炎症，在治疗初期，从扫描结果上看，这可能会造成癌细胞在增长的假象。 免疫系统由免疫细胞、免疫组织和它们所分泌的生化物质构成，它保护着身体不受病毒、细菌和其他入侵者的干扰。 利用免疫系统来抗击癌症是医学界长久以来的梦想，如今它正在变为现实。 近年来，肿瘤消失、末期疾病得到缓解的惊人故事不断传来——都有可靠数据作为支持——迅速成长中的免疫疗法吸引了人们的极大兴趣，以及数十亿美元的投资。
免疫治疗癌症: 免疫系统
外周血中免疫信号的变化因检测相对容易，可能是具有吸引力的生物标志物。 循环T细胞免疫组库的早期多样性与疗效和毒副作用均有关 （Oh et al., 2017）；大量CD8+T细胞的早期克隆扩增也与此有关 （Subudhi et al., 2016）。 联合治疗后早期外周血CD21-lo B细胞和浆细胞的增加也与irAEs有关 （Das et al., 2018）。 通过在基线或治疗早期测量血液中11种细胞因子的水平（CYTOX评分）可更全面的评估细胞因子失调，其已被证明可以预测单独使用抗PD1治疗或联合使用抗CTLA-4治疗的患者的irAEs （Lim et al., 2019）。 近年来，已经开发出针对这些分子中的几种的双特异性抗体，目前正在临床试验中进行测试。
