但是常常在明确了组织学分类的基础上，医生还会建议肺癌患者做基因检测。 ALK结构域ALK基因位于染色体2p23区，编码一种高度保守的受体酪氨酸激酶，它是胰岛素受体超家族的成员，与白细胞酪氨酸激酶关系最为密切。 ALK的胞外结构域包括两个MAM结构域(粉红色)、一个LDLa结构域(米色)和一个富含甘氨酸的胞外结构域(G-rich;蓝色)。 一个单一的跨膜域位于细胞外和细胞内部分(绿色)之间，细胞内的酪氨酸激酶域显示为紫色。
同時在營養部分，特別去注意病患的腸胃道狀況，維持良好的微生物體叢，兼顧營養與免疫的促進作用，都可以讓肺癌的病患，獲得更好的治療效果。 在台灣，每年有近 1 萬人死於肺癌，根據衛生福利部二○一六年公布的統計資料顯示，肺癌連續十年位居十大癌症死亡率第1名，儼然已成為台灣的「新國病」。 然而大多民眾不瞭解，肺癌可細分為多種不同型別及基因變異，肺腺癌除了最常見的表皮生長因子（EGFR）突變外，更有多種不同型別的罕見肺癌如：Neuroendocrine、BRAF、ALK、ROS-1等等，都影響到肺癌患者不同的預後和存活時間。
alk 肺癌: 肺癌的 ALK 基因突變
这最有可能是由于在ALCL的NPM-ALK蛋白生成中，EML4启动子相比于核磷蛋白启动子转录活性较弱。 D5F3是一种很有前景的用于检测非小细胞肺癌中ALK基因重排的兔单克隆ALK抗体，在最新报告中显示有较高的灵敏度和特异性。 最新出爐的十大死因顯示，不論男女，肺癌均高居癌症死因之首，其中85%以上屬於非小細胞肺癌。 目前ALK的檢驗，初期仍是以組織染色為主，但不可避免會有不同基因型患者，而會造成治療的差異。
由 ESMO 發表的期中報告數據顯示，Lorlatinib 具有成為一線藥物的潛力，但臨床醫師在未來用藥時，仍須評估其情緒、認知功能障礙、高血脂…等副作用的影響性。 秉持關心國人健康的理念，致力於提供最專業、最即時、最樂活的多元化資訊。 癌細胞不僅生長快速，而且會透過淋巴或血液循環系統蔓延至全身，一般無法以手術切除；小細胞肺癌病患的預後比非小細胞肺癌病患差，癌細胞通常發生於肺部中央靠肺門位置，容易往大的支氣管發展，使氣管堵塞造成肺葉萎陷，初期的典型表示是肺門腫塊合併縱膈淋巴結腫大。 民國108年衛福部癌症登記報告統計結果，男性肺、支氣管及氣管惡性腫瘤為8847人，女性為7386人3，男性粗發生率約為女性1.20倍，死亡率的部分，台灣男性肺癌粗死亡率 52.9 (每十萬人口)，女性 29.5 (每十萬人口)4，男性死亡率約是女性 1.79 倍。 根據衛福部統計資料：110 年國人死亡率第 1 位為惡性腫瘤(癌症)，死亡人數為 5 萬 1,656 人(佔總死亡人數 28.0%)1；癌症死亡率第 1 名為氣管、支氣管和肺癌 (死亡率：每十萬人口 42.8人)1，110 年健保支付超過 228 億新台幣於肺癌治療2。 再次申請時並需附上治療後相關臨 床資料，如給藥 4 週後，需追蹤胸部 X 光或電腦斷層等影像檢查評估療效，往後每 4 週做胸部 X 光檢查， 每隔 8 週需追蹤其作為評估藥效的 影像（如胸部 X 光或電腦斷層），若病情惡化即不得再次申請。
alk 肺癌: ALK非小細胞肺癌患者 治療新希望
韩宝惠教授：ALK融合阳性晚期NSCLC是肺癌精准治疗的典范，随着越来越多ALK TKI获批上市，临床医生也面临着治疗选择的问题。 除了一线治疗的疗效外，如前文所述，还要更加关注药物耐药机制及后续治疗选择，注重患者的全程管理。 作為醫生，明白患上癌症對病人是重大的打擊，但毋須因此而絶望，只要積極面對，加上家人的支持，定能克服難關，尤其是現時有很多有效的治療可以帶來幫助，控制腫瘤之餘更能提升生活質素，扭轉了以往「晚期癌症等於無得醫」的概念。 alk 肺癌 因此，病人面對單一的治療失效或效果不理想也毋須氣餒，仍有其他的治療選擇可用。
- 臨床腫瘤科醫生曾憲玲指出，晚期肺癌很多時都有基因變異，過去因為沒有相應的藥物，故基因是否有變異對治療沒有重要性，但現在就有愈來愈多藥物可以針對不同的基因變異，能夠顯著延長病人的存活期，所以檢測結果對於選擇適合的藥物治療十分關鍵。
- 標靶治療以至免疫治療仍不斷發展,處理副作用的方法亦有進步,因此病人應積極接受治療,切勿輕言放棄。
- 随着下一代药物在国内可及性越来越高，克唑替尼一线治疗进展后，绝大多数患者均能够接受序贯治疗。
- 而 84 名 alectinib 組的患者和 114 名 crizotinib 組的患者在發生疾病惡化後（包含症狀惡化 ），各自有 60.7% 和 63.2% 接受後續治療。
- 而在今年的 ASCO 大會，研究團隊發表 ALEX 最新的臨床數據，重點在於 alectinib 能顯著改善臨床上整體存活期（OS），並且具有統計上的意義。
虽然克唑替尼展现出对HIP1-ALK有更好的疗效，AKAP9-BRAF融合、ALK复合突变（L1152V/Q1146K）和ALK L1196M突变可能与其耐药有关，需要更大规模的临床研究来探索HIP1-ALK融合NSCLC。 研究评估了来自中国5个中心、11例HIP1-ALK融合患者的临床病理特征、基因组特征、对ALK-TKIs的应答及耐药。 接受克唑替尼治疗的晚期NSCLC患者客观缓解率为90%（9/10例，95%CI：54.1%-99.5%），中位无进展生存期为17.9个月（95%CI：5.8个月-NA），中位总生存期为58.8个月（95%CI：24.7个月-NA）（见图1）。 1例一线接受三代ALK抑制剂治疗的NSCLC患者获得部分缓解超过26.5个月。 尽管样本量较小，但结果显示HIP1-ALK（H21：A20）有更好的预后结局（见图2）。
alk 肺癌: 治療有次序 助改善晚期胃癌控制
化疗时代，不可切除晚期NSCLC患者接受传统化疗治疗的疗效不佳，中位OS只有1年左右。 她續稱,除了療效較高,第二代 ALK 抑制劑的副作用也較少,常見有腸胃、肝功能或血壓等影響,但很少病人因此而停藥。 至於嚴重副作用如肺炎、心律異常及肌肉痛等不常見,醫生亦會密切監察病人情況,有需要時可以暫時停藥。 另外,第二代標靶藥亦有多種選擇,有些需要與食物同服,有些則不受時間限制,有些每日只需服用一粒,醫生可因應病人需要而選擇。 吳醫生表示,現在醫生會透過基因檢測了解是否存在癌症相關基因,例如肺癌便通常會檢測 EGFR、ALK、ROS1、BRAF 和 MET 等癌症基因及 PD-L1 水平,若有任何一種也可使用相應的標靶治療或免疫治療,以達到「精準」的目的。 精準醫療是近代治療的一個重要概念,旨在透過基因檢測為病人找出適合的藥物,以提高治療效果而又能減少不必要的癌症治療副作用。
香港癌症資料統計中心的數據顯示，每年新症數目超過5,000宗，死亡人數逾3,800人。 GeneOnline 基因線上，為亞洲最具影響力的生醫媒體，以客觀專業的科學角度，深入報導亞洲與全球的生技醫藥領域最新產業動態、研發焦點，以及獨家專訪全球重量級生醫領域人士，影響層面遍及全球生醫產業圈、學研機構、創投等，連結生技醫藥產業的交流與合作。 團隊由不同生醫專業背景組成之跨國編輯團隊，藉由多語言數位線上平台，發揮在全球生物醫學領域影響力，打破語言與文化的屏障，無時差接軌全球生物醫學趨勢。 來自英國皇家馬斯登醫院（Royal Marsden Hospital）胸腔外科腫瘤醫學顧問Sanjay Popat 博士認為，若考慮到中樞神經系統不良事件，他對 Lorlatinib 可望成為未來晚期 NSCLC 一線用藥會感到遲疑。
alk 肺癌: 新一代 ALK 抑制劑 控腦轉移 副作用亦少
色瑞替尼组的中位药物暴露时间为66.4周，而化疗组仅有26.9周。 中位随访持续时间19.7个月（自随机化至截止日），研究实现了主要目的。 alk 肺癌 alk 肺癌 J-ALEX研究，在2019ASCO（摘要号9092）更新了第二次中期分析的PFS和OS，IRF评估的中位PFS为34.1个月。 后续可以挑战超长PFS的只有brigatinib和lorlatinib。 关于第一代、第二代、第三代抑或新一代的ALK抑制剂这样的分类，个人不是太喜欢，因为没有公认的指标，如果没有在疗效（ORR、PFS和OS）有显著的提高、安全性和给药路径上有明显的改善，谈不上第二代，不能因为来得晚，改了一点点化学结构，优化了一点给药方式就是第二代。
- 在 ALEX 最新數據中，alectinib 治療組的 5 年生存率為 62.5％，而 crizotinib 組為 45.5%，儘管前者的治療時間中位數更長，但是其安全性仍然保持良好，與先前的數據一致，沒有發現新的安全性資訊。
- NSCLC 病人中約有1%-7%的病人有 ALK 基因異常，這種類型這種類型的肺癌病人通常是非吸煙者。
- 由跨膜酪氨酸激酶受体组成的易位发生在编码近膜区或跨膜域的外显子之间。
- 最新癌登結果顯示肺癌死亡率蟬聯第一位，且超過六成肺癌患者確診時已是晚期，存活期常常無法超過1年。
- 另外，PANO-Seq具有高富集效率（PCR vs杂交捕获）和使用近外显子与内含子边界的PCR引物，即使在FFPE组织中的mRNA被高度降解时也具有高检测灵敏度（同批样本PANO-Seq 94%质检通过率vs其它RNA-seq方法37%的通过率）。
- 現時用於治療ALK肺癌的標靶藥更已發展至第三代，若病人使用第二代標靶藥失效或出現抗藥性，便可轉用最新的第三代藥物。
也就是說，肺癌的新概念治療，或許可以盡早引入基因導引概念，投予有效藥物控制腫瘤，而非以一線，或是二線標靶的人為定義，讓已經存在的肺癌微小擴散，能夠盡快透過相關的藥物治療，下降全身相關的腫瘤細胞數目。 目前治療肺癌的原則大致是：一旦確診是晚期肺腺癌或非鱗癌的病人，先檢測是否有EGFR、ALK突變基因。 如果這兩種基因突變都找不到，則會再嘗試其他罕見基因型別如ROS1、BRAF等;若仍然沒有發現基因變異，那麼就會建議採化學治療，或是具備特殊免疫標記陽性時，可搭配免疫治療達到控制效果。 早期肺癌治療以手術、化療及放射性治療為主，目前則增添了一些新武器，如免疫療法和標靶治療。 對於目前新診斷為肺腺癌之患者，建議進行病理及多基因檢測，以協助確認肺癌型別，進而選擇相對應控制腫瘤生長的最佳藥物；透過深入的基因檢驗，如下時代定序（NGS），可發現許多有相對應藥物可治療的基因，使原本徬徨無助認為沒有標靶治療機會的肺癌患者，得以穩定病情，提升生活品質。
这是因为肺癌的发生与“驱动基因”密切相关，根据驱动基因的不同，肺癌的治疗方案也不同。 肺癌中突变频率较高的驱动基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET 基因突变和 ALK，ROS1 和 RET 基因重排等。 此外，ALK基因錯位雖然與族群、性別無關，但患者有兩大特色：第一是完全沒有抽菸或只有輕度吸菸史，以及EGFR基因沒有變異的肺癌患者，10-15%有ALK基因錯位；第二是有此基因錯位的肺癌患者，平均年齡只有52歲，比一般肺癌患者平均年齡約66歲來得年輕。 李適鴻醫師表示：「ALK突變者常見都是年紀較輕，這些人往往在 40 歲發病，對於家庭的打擊難以估算。」ALK突變藥物納入後，現在只要把這些病人找出來投藥，治療成效就能大逆轉，從最差變成最好。 香港天王郭富城在近日上映的電影《麥路人》再飆演技高峰，他飾演的角色阿博曾是金融才俊，因虧空公款而入獄，出獄還不幸罹患ALK基因突變的肺腺癌，雖然已經有特效藥物問世，卻因為藥價過高無法負擔，最後撒手人寰。
中位随访时间为68.6个月，克唑替尼一线治疗日本ALK融合阳性晚期NSCLC患者的5年OS率达到64.11%，在数值上高于阿来替尼组的60.85%。 后续治疗情况分析结果显示，克唑替尼组82.7%的患者后续接受了ALK TKI治疗，其中78.8%的患者进展后将阿来替尼作为二线治疗。 入腦性即是指藥物能否穿過腦血屏障進入腦部，這對肺癌病人十分重要，因為很多肺癌病人會出現腦轉移，引起頭痛、手腳協調或控制問題及表達能力下降等症狀，過去多利用體外放射治療處理，卻有可能帶來損害認知能力等長遠影響。 現在則可以ALK標靶藥治療腦內及腦外腫瘤，而且副作用不多，對病人是好事。
尽管ALK阳性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我国每年新发病例数仍然接近35000例。 因此，准确鉴定出ALK重排阳性的NSCLC，并给予相应的治疗是需要的。 在11例患者中，8例患者在ALK-TKIs治疗前进行基因检测，4例患者在ALK-TKIs治疗失败后进行二次活检。 研究发现，TP53为HIP1-ALK最常见的共突变基因，2例经克唑替尼治疗失败后存在获得性耐药突变L1152V/Q1146K和L1196M。 在L1152V/Q1146K获得性耐药患者中，布加替尼（Brigatinib）展现出一定的临床疗效，可能因其具有更强的亲和力（见图3）。
alk 肺癌: 醫師 + 診別資訊
醫界認為「驅動突變基因」主導腫瘤細胞的不正常分化與生長，腫瘤細胞相對依賴這些突變產生的異常路徑才能存活。 如果藥物得以控制突變基因異常路徑，便能相當程度協助控制腫瘤生長、緩解病情，這也就是肺癌標靶治療的作用機轉。 年轻（平均年龄52岁）、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者的ALK表达率达25%-30%。 病理形态学研究提示在含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK融合发生率更高，达到46.2%。 alk 肺癌 虽然在具有临床或病理特征的患者中开展ALK检测会提高检出率，但是在肺鳞癌，腺鳞癌，EGFR突变型患者中也存在着EML4-ALK重排，因此，对于怀疑ALK重排的患者均可以做ALK检测。
她稱,這些針對癌症基因的治療,已獲證實療效比化療為佳,有效提升病人的存活率,因為針對癌細胞產生作用,故副作用比化療明顯較少,讓病人保有更好的生活質素,即使身體狀況較差或無法承受化療的病人亦適合使用。 安全性方面，X-396用于克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者安全耐受性良好，最常见的不良反应为皮疹和谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高，大多为轻中度，经暂停用药和/或对症治疗等可恢复或缓解，提示恩莎替尼具有良好可控的安全性。 Brigatinib是Ariad制药公司研发的新一代ALK抑制剂，2017年2月武田制药全资收购Ariad，brigatinib成为武田制药实体肿瘤产品线的重要成员，丰富了武田制药收购千禧制药后的肿瘤产品线。 收购Ariad后2个月，2017年4月28日FDA加速批准brigatinib用于治疗ALK阳性克唑替尼治疗进展或不可耐受的转移性非小细胞肺癌。 因此ALK抑制剂大家族多了一名成员，brigatinib成为继克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼之后的第四个ALK抑制剂。 Brigatinib是优化后的新一代ALK抑制剂，可以透过血脑屏障，对脑转移的患者有效。
隨著突變位點的腫瘤標靶治療發展，一些治療非小細胞肺癌的新藥，例如 gefitinib、erlotinib、afatinib 以及目前在台灣已被核准的新藥 crizotinib，可用於治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 。 而使用輔助診斷檢測 (即生物標記檢測) 可辨識那些最有可能從治療中獲益的病人亞族群，目前是癌症臨床治療的一大進展1。 亞東紀念醫院胸腔內科張晟瑜醫師指出，癌症是台灣民眾第一殺手，據衛福部統計，肺癌為癌症死亡率之首，肺癌分為小細胞肺癌、非小細胞肺癌；非小細胞肺癌中，肺腺癌占5至6成，目前發現肺腺癌EGFR基因突變約佔5成，ALK基因突變佔百分之5。
如果你屬於ALK基因突變的病人，現衛福部已經准許新一代ALK標靶藥物列入第一線治療，而且健保署已經開放給付 alk 肺癌 3 個藥物於一線使用，讓這一類肺癌患者的存活率大幅增加。 新一代藥物的存活率是62%，有意義的延長了ALK陽性病友的存活期。 但是如果沒有EGFR突變的病人，過去只能選擇相對治療效果較差、副作用較大的化療來進行治療。
alk 肺癌: 晚期非小細胞肺癌個人化治療第一步：進行 EGFR+ALK基因檢測！
美国肺癌突变联盟报告称在901例患者中，采用ALK分离检测时， ALK阳性占8.3%的腺癌（较年轻，女性和从不吸烟者较多）。 此外，研究人员采用包含9种已知的EML4-ALK融合转录物，和ALK RNA水平的多重逆转录聚合酶链反应，检测大规模筛选4500例非小细胞肺癌患者福尔马林固定石蜡包埋组织后，报告了3.2%的ALK阳性率。 蔡俊明醫師也強調，ALK基因錯位的情形雖與族群、性別無關，但是研究發現，完全沒有抽菸或只有輕度吸煙史，及EGFR陰性的肺腺癌病患，有較高（10％～15％）的ALK基因錯位比例，也發現EGFR陽性的患者再出現ALK基因錯位的比例則很低。 此外，从精准治疗的角度，我们能否通过生物标志物或临床特征的筛选，从而更进一步，为患者提供更加精准和个体化的治疗，例如哪些患者更有机会从“1+2”模式中取得长期生存，哪些患者一线接受第二代ALK TKI后更有机会序贯其他ALK TKI治疗，这可能是未来重要的探索方向之一。 从耐药机制层面而言，克唑替尼主要以药理学耐药为主，其次是ALK继发突变和扩增，旁路激活相对少见，序贯下一代ALK TKI可有效解决耐药问题。 随着下一代药物在国内可及性越来越高，克唑替尼一线治疗进展后，绝大多数患者均能够接受序贯治疗。
PROFILE 1029试验的研究设计与PROFILE 1014相似，研究结果再次证实：与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的无进展生存期（PFS）。 alk 肺癌 他们转染了提取自一位预先筛选显示KRAS和EGFR突变阴性的62岁日本男性吸烟者肺腺癌的cDNA文库，并设计生成了转基因小鼠，在肺泡细胞中特异性表达EML4-ALK，由此生成了许多肺腺癌结节。 使用ALK抑制剂治疗这些转基因小鼠导致肿瘤负荷相比于未治疗的小鼠减小。 使用相同ALK抑制剂治疗导致肺脏无EML4-ALK/3T3细胞浸润且生存期延长。 此研究有力证实了EML4-ALK是非小细胞肺癌中唯一的驱动突变，并且在体内抑制EML4-ALK活性会导致肺癌负荷减少。 韩宝惠教授：Ⅲ期J-ALEX研究的最终OS数据在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。
Ceritinib也是一种强效的ALK抑制剂,临床治疗缓解率位57%-60%，中位无疾病进展生存时间为8.6个月。 最常见的不良反应为恶心（73%）、腹泻（72%）、呕吐（58%）和疲劳（41%）。 最常见的3-4级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（19%），天冬氨酸氨基转移酶升高（10%）和腹泻（8%）。
试验预设2次主要终点中期分析，一次在计划PFS事件达到50%，另一次在计划PFS事件达到75%。 虽然ALK靶向药物疗效显著、可选方案多，但耐药仍是不可忽视的问题。 ALK耐药的原因主要有两种：一是ALK基因本身的原因导致的耐药，即ALK依赖型耐药，如ALK基因拷贝数增加、ALK基因激酶域的某些位点突变等；二是ALK基因之外的原因，即非ALK依赖型耐药，如旁路或下路信号通路激活、病理组织类型发生转变等。 ALK基因激酶域的突变尤其需要关注，不同的突变可导致不同药物的耐药，需要根据具体的突变位点情况来选择药物。 对于ALK靶向治疗后耐药的患者，由于耐药原因复杂，高通量测序是首选和必需的方法。
第一代的ALK標靶藥物也有被注意到在腦部轉移的控制效果略為不佳的問題，這些治療對腫瘤特性的差異，都是追蹤時必須要注意到的相關細節。 ALK阳性NSCLC患者接受克唑替尼治疗后，不可避免在1-2年内相继发生耐药。 美国NCCN指南推荐，患者出现寡转移或缓慢进展后，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续口服克唑替尼，并针对局部病灶进行治疗。 若患者出现多部位的全面进展，且临床症状出现恶化后，可换用两药含铂方案进行化疗。 再次出现进展后，可根据患者功能评分，酌情选用之前未选用的化疗药物进行治疗。 克唑替尼耐药的机制比较复杂，主要包括ALK基因的继发性突变、ALK扩增和旁路信号通路的激活等。
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